Odpowiedź zapalna gospodarza
Odpowiedź zapalna przejawia się przede wszystkim jako odpowiedź ostra (od kilku minut do kilku dni) i przewlekła (od kilku tygodni do kilku miesięcy) w zależności od czasu trwania i intensywności bodźców zapalnych oraz ich łagodzenia in situ. Ogólnie rzecz biorąc, ostra odpowiedź zapalna na biomateriały ustępuje szybko, zwykle w ciągu tygodnia, w zależności od rozległości urazu w miejscu implantu i rodzaju biomateriału w IMD. Przewlekły stan zapalny jest mniej jednorodny histologicznie, wynikający ze stałych i zmiennych bodźców zapalnych pochodzących z obecności implantu, drażnienia mechanicznego w postaci mikroruchów implant-tkanka lub składników degradacyjnych wytwarzanych przez implant. Przewlekła odpowiedź zapalna na biomateriały jest zwykle ograniczona do miejsca wszczepienia implantu i może trwać od tygodni, przez miesiące do lat (Anderson, 1988). W rzeczywistości można oczekiwać, że odpowiedź gospodarza będzie utrzymywać się tak długo, jak długo biomateriał pozostaje u danego osobnika. Wiele typów komórek, zarówno rezydujących w obrębie implantu, jak i rekrutowanych do tkanki wokół miejsca wszczepienia implantu, a także różne mediatory molekularne, są zaangażowane w propagację, podtrzymywanie i rozwiązywanie odpowiedzi zapalnej.
Główny typ komórek obecnych w odpowiedzi zapalnej zmienia się w zależności od wieku uszkodzenia. Neutrofile (leukocyty wielojądrowe, PMNs) charakteryzują ostrą odpowiedź zapalną. Na ogół neutrofile dominują w ciągu pierwszych kilku dni po urazie, a następnie są zastępowane przez naciekające monocyty/makrofagi pochodzące z krwi jako dominujący typ komórek. Neutrofile są komórkami krótko żyjącymi, które atakują patogeny i obce materiały w miejscu rany i rozpadają się po 24-48 godzinach od powstania rany. W ostrej fazie zapalenia neutrofilom często towarzyszą mastocyty gospodarza. Aktywacja mastocytów prowadzi do degranulacji, z uwolnieniem histaminy i adsorpcją fibrynogenu, o których wiadomo, że pośredniczą w ostrej odpowiedzi zapalnej na wszczepione biomateriały (Tang i in., 1998). Stopień uwalniania cytokin interleukiny-4 (IL-4) i IL-13 z mastocytów w procesach degranulacji odgrywa znaczącą rolę w późniejszym rozwoju i stopniu zaawansowania FBR (Zdolsek i in., 2007). Odpowiedź zapalna indukowana przez biomateriał może być modulowana przez histaminę, rekrutację fagocytów i adhezję fagocytów do powierzchni implantu, ułatwioną przez zaadsorbowany fibrynogen gospodarza, wśród wielu innych możliwych białek gospodarza (Anderson i Patel, 2013). Monocyty przybywające do miejsca implantacji w następstwie wcześniejszych PMNs ulegają zmianom fenotypowym, różnicując się w makrofagi. Infiltracja monocytów zależy od sygnałów chemotaktycznych pochodzących z uszkodzenia tkanki, jak również od sygnałów zapalnych wydzielanych przez PMNs. To, że rekrutacja ta zależy od charakterystyki wszczepionego biomateriału i miejsca w tkance jest dyskusyjne: wydaje się być stosunkowo wszechobecna. Przewlekłe zapalenie charakteryzuje się obecnością prekursorowych monocytów, makrofagów i limfocytów przylegających do biomateriału, a także proliferacją naczyń krwionośnych związaną z działaniem zarówno makrofagów, jak i komórek śródbłonka oraz obfitą tkanką łączną wytwarzaną przez późno przybyłe miofibroblasty.
Postęp wydarzeń w zapaleniu gospodarza i ostatecznym FBR wymaga wynaczynienia i migracji monocytów/makrofagów do miejsca implantacji. Kierowane przemieszczanie się monocytów/makrofagów do implantu następuje w odpowiedzi na ewoluującą obecność wielu cytokin, chemokin i innych chemoatraktantów wytwarzanych w miejscu implantu po urazie, w wyniku ostrej hemostazy i związanej z nią natychmiastowej ostrej odpowiedzi zapalnej komórek. Po interakcji krew-materiał związanej z ostrym zranieniem (operacje chirurgiczne i wszczepianie implantów naturalnie zawsze powodują zranienie, nawet jeśli są mało inwazyjne, jak omówiono w rozdziale 2), płytki krwi w powstałym skrzepie uwalniają chemoatraktanty, takie jak transformujący czynnik wzrostu (TGF-β), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), CXCL4 (czynnik płytkowy, PF4), leukotrien (LTB4) i IL-1. Czynniki te mogą kierować monocyty krwi i makrofagi rezydujące w tkankach do miejsca rany (Broughton et al., 2006). Interakcja białek zaadsorbowanych na implantach z receptorami adhezyjnymi obecnymi na populacjach komórek zapalnych stanowi główny system rozpoznawania komórkowego dla wszczepialnych materiałów syntetycznych i wyrobów medycznych (Hu i in., 2001). Adsorbowane w miejscu rany białka, takie jak albumina, fibrynogen, dopełniacz, fibronektyna, witronektyna, globuliny i wiele innych, są zaangażowane w modulowanie interakcji pomiędzy komórkami zapalnymi gospodarza i w ten sposób są powiązane z późniejszymi reakcjami zapalnymi i gojeniem się ran (Jenney i Anderson, 2000). Zrozumienie adsorpcji białek in vivo jest skomplikowane ze względu na liczbę i różne typy obecnych białek oraz fakt, że ich oddziaływania adsorpcyjne z powierzchniami biomateriałów zmieniają się w czasie, często niezależnie od ich względnych ułamków masowych obecnych w środowisku biologicznym (tj. tzw. efekt Vromana, Bamford i in., 1992) oraz Rozdział 5. Fakt, że białka te prawdopodobnie zmieniają swój skład i wynikającą z niego reaktywność w miejscu rany, dodatkowo utrudnia interpretację ich udziału w odpowiedzi na FBR w wieku podeszłym. Większość efektów Vromana z biomateriałami była badana w kontekście krzepnięcia krwi. Niewiele wiadomo o zmianach w odpowiedzi Vromana lub zmianach białkowych FBR w funkcji wieku.
Rekrutacja makrofagów do miejsca wszczepienia implantu powoduje dalsze rozprzestrzenianie się sygnałów chemoatrakcyjnych. Aktywacja makrofagów in situ pobudza produkcję PDGF, czynnika martwicy nowotworów (TNF-α), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów granulocytów (GM-CSF), przyciągając więcej makrofagów do miejsca rany (Broughton i in., 2006). Wiadomo, że białko chemotaktyczne monocytów (CCL2 lub MCP-1) otacza wszczepione materiały polietylenowe (Hu i in., 2001). Szereg innych mediatorów zapalenia, w tym IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, TGF-β, IL-8 i białko zapalne makrofagów (MIP)-1α/β jest również wytwarzanych przez monocyty/makrofagi (Rot i von Andrian, 2004; Fujiwara i Kobayashi, 2005). Makrofagi są również zdolne do wydzielania czynników wzrostu i angiogennych, ważnych w regulacji fibroproliferacji i angiogenezy (Singer i Clark, 1999). Aktywowane makrofagi wykazują również nadekspresję pewnych białek ECM, takich jak fibronektyna, i biorą udział w przebudowie tkanek podczas gojenia się ran (Mosser, 2003). Różnorodne funkcje biologiczne aktywowanych makrofagów odgrywają kluczową rolę w zapaleniu i obronie gospodarza. Wyczerpujące omówienie plastyczności makrofagów i roli tego typu komórek znajduje się w rozdziale 6.
Makrofagi są profesjonalnymi fagocytami zdolnymi do połykania dużych ilości małych cząstek i zanieczyszczeń (<5 µm), podczas gdy większe cząstki (>10 µm) nie mogą być internalizowane. Niezdolność makrofagów do fagocytowania ciał obcych o rozmiarach ponadkomórkowych prowadzi do „sfrustrowanej fagocytozy” wokół tak dużych obiektów (Mosser, 2003), uwalniając mediatory degradacji, takie jak reaktywne intermediatory tlenowe (ROIs, wolne rodniki tlenowe) lub enzymy degradujące wokół powierzchni biomateriału (Henson, 1971). Ta reakcja zapalna, przedłużająca się, jeśli ciało obce (np. biomateriał) opiera się degradacji i oczyszczeniu fagocytarnemu, koreluje również z powstawaniem wielojądrzastych komórek olbrzymich, znanych jako komórki olbrzymie ciała obcego (FBGC) (Xia i Triffitt, 2006). Jak szczegółowo omówiono w rozdziale 2, łączenie się komórek monocytów i makrofagów w celu utworzenia wielojądrzastych FBGC wymaga serii wysoce zaaranżowanych biochemicznych i komórkowych zdarzeń wokół implantu (Chen i in., 2007a). FBGCs wykazują fenotyp antygenowy podobny do monocytów i makrofagów powstałych w wyniku fuzji makrofagów pochodzących z monocytów (Athanasou i Quinn, 1990). Powstanie tych komórek jest histologicznym wyróżnikiem FBR, chociaż dokładna rola FBGCs w FBR jest nadal nierozwiązana. Ich obecność jest generalnie zlokalizowana na powierzchni implantu i koreluje ze zwiększoną obecnością fibroblastów wokół implantu i enkapsulacji biomateriału (Shive i Anderson, 1997). Dalsze zrozumienie dynamiki i interakcji składników układu odpornościowego z komórkami zapalnymi w implantach jest kluczowe dla zaprojektowania kontroli tych zdarzeń w celu poprawy odpowiedzi gospodarza, integracji tkanek, bezpieczeństwa, biokompatybilności i funkcji tych urządzeń (Anderson i in., 2008).