Zobacz najnowsze artykuły

Abstrakt

W niniejszym badaniu opisano skuteczność ciągłego wlewu bumetanidu w ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (CHF) skojarzonej z ciężką niewydolnością nerek. Niewydolność nerek postępuje wraz z postępem CHF. Leki hamujące układ renina-angiotensyna składające się z inhibitora konwertazy angiotensyny i blokera receptora angiotensyny są głównym elementem terapii w CHF. Leki te nasilają niewydolność nerek, zmniejszają ilość wydalanego moczu, powodują przeciążenie płynami i nasilenie duszności, co uzasadnia konieczność ponownej hospitalizacji w celu ustąpienia duszności. Leczenie moczopędne w postaci bolusa pomaga, ale ciągły wlew diuretyków w postaci furosemidu lub bumetanidu przez 72-96 godzin powoduje masywną diurezę nawet w obecności niewydolności nerek i przynosi objawowe złagodzenie duszności, a nawet poprawę funkcji nerek. W tym celu zilustrowano tutaj przypadek pacjenta. Ciągły wlew bumetanidu przynosi ulgę w objawach i aktywną rehabilitację, której nie zapewnia żadna inna terapia po zakończeniu wlewu.

Słowa kluczowe

Patofizjologia niewydolności nerek, przeciążenia płynami i zaburzeń równowagi elektrolitowej w ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (CHF)

Wprowadzenie

Niewydolność nerek jest stałym elementem CHF. Niewydolność nerek postępuje wraz z postępem CHF. Postępująca niewydolność nerek jest przynajmniej częściowo spowodowana leczeniem niewydolności nerek, takim jak stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE1), blokerów receptora angiotensyny (ARB) lub kombinacji obu tych leków bez lub z diuretykami Utrzymujące się niskie ciśnienie krwi wytwarzane przez powyższy paradygmat terapii jest podstawowym mechanizmem zmniejszonego nerkowego przepływu krwi, który decyduje o trwałej niewydolności nerek. We wcześniejszych etapach dostępności ACE1/ARB zauważono, że temu podejściu terapeutycznemu powszechnie towarzyszy ogólnoustrojowe niedociśnienie i czynnościowa niewydolność nerek, co może ograniczać przydatność leczenia u niektórych chorych .

Wśród tych leków działania niepożądane są spodziewanymi konsekwencjami interferencji z układem renina-angiotensyna, który generalnie zachowuje ogólnoustrojowe ciśnienie krwi i funkcję nerek w stanach niskiego rzutu. W miarę zmniejszania się rzutu serca i przepływu krwi przez nerki, renina jest uwalniana z nerek, a wynikający z tego wzrost stężenia angiotensyny II działa na rzecz podtrzymania perfuzji systemowej i ciśnienia przesączania kłębuszkowego przez, odpowiednio, systemowe zwężenie naczyń tętniczych i wewnątrznerkowe eferentne zwężenie naczyń tętniczych. W konsekwencji, gdy działania angiotensyny II są tłumione, systemowe i wewnątrzkłębuszkowe ciśnienie spada, co skutkuje ogólnoustrojowym niedociśnieniem i pogorszeniem funkcji nerek.

Przy stopniowej analizie regresji logistycznej, tylko dwie zmienne – podwyższona aktywność reninowa osocza i leczenie enalaprylem – niezależnie przewidywały spadek klirensu kreatyniny u tych pacjentów z ciężką niewydolnością serca. Gdy pacjentów podzielono na dwie grupy na podstawie wyjściowej aktywności reninowej osocza wynoszącej 5 ng/ml na godzinę, tylko u pacjentów z aktywnością reninową osocza ≥5 ng/ml/h stwierdzono zmniejszenie klirensu kreatyniny po zahamowaniu enzymu konwertującego. Natomiast przy niższych wartościach reniny nie obserwowano istotnych zmian w klirensie kreatyniny .

Wyniki te świadczą o tym, że aktywny układ renina- angiotensyna (wysoka renina) jest niezbędny do utrzymania prawidłowego ciśnienia tętniczego i stanu hemodynamicznego nerek w stanach niskiego rzutu serca, takich jak ciężka przewlekła niewydolność serca. Dlatego też stosowanie ACE1, ARB w przewlekłej niewydolności serca jest nieuzasadnione z punktu widzenia funkcji nerek. Oczywiste jest, że supresja układu renina-angiotensyna przez leki z grupy ACE1/ARB nawet bez przewlekłej niewydolności serca może prowadzić do szybkiego pogorszenia funkcji nerek.

Przykładem tego jest 65-letni biały mężczyzna z potwierdzonym biopsją ogniskowym stwardnieniem kłębuszków nerkowych, który był obserwowany przez autora wraz z lekarzem wojskowym w latach 1983-1991. Kiedy ACE1, Lisinopril był dostępny na rynku z wielką reklamą renoprotection, lekarz wojskowy umieścił go na Lisinopril. Wynik szybkiego pogorszenia funkcji nerek kończącego się hemodializą jest pokazany w tabeli 1.

Tabela 1. Wpływ lisinoprilu na czynność nerek

63-letni biały mężczyzna

Rok	BUN/cr mg/dl	Serum K mmol/l	Hematokryt (%)
		N/A
	Zaczęto podawanie lizynoprylu

Cr= kreatynina w surowicy

N/A= Niedostępne

*Po leczeniu siarczanem polistyrenu sodu (Kayexalate)

Powyższe ilustruje najbardziej szkodliwy wpływ ACE1 (lisinopril) na czynność nerek, równowagę elektrolitową i układ krwiotwórczy, charakteryzujący się postępującą niewydolnością nerek, hiperkaliemią i postępującą niedokrwistością. Pacjentka zakończyła leczenie hemodializami podtrzymującymi.

Nie ma więc uzasadnienia dla stosowania ACE!/ARB w CHF, która wiąże się z obniżoną funkcją nerek. Co jeszcze można zrobić, aby złagodzić duszność i leczyć przeciążenie płynami u pacjentów z CHF.

Dostępną alternatywą jest leczenie przeciążenia płynami za pomocą pojedynczego lub skojarzonego leku moczopędnego. Ważne jest, aby zrozumieć, że skuteczność diuretyku w zwiększaniu ilości wydalanego moczu zależy od dostarczenia diuretyku do kanalików nerkowych, co zależy od wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Gdy GFR jest obniżony przy stosowaniu leków z grupy ACE1/ARB, dostarczanie diuretyków do kanalików będzie zmniejszone, co spowoduje upośledzenie diurezy. Dlatego też w celu poprawy diurezy nie należy stosować leków, które mogą hamować GFR. Zwiększenie dawki leku moczopędnego niekoniecznie musi zwiększyć diurezę.

Paradygmat terapii wspomagającej diurezę i przynoszącej ulgę w objawach u pacjentów z ciężką niewydolnością serca związaną z zaawansowaną niewydolnością nerek

Diuretyki pętlowe składające się z furosemidu (Lasix®), torsemidu (Demadex®), kwasu etakrynowego (Edecrin®) i bumetanidu (Bumex®) są bardzo silnymi lekami moczopędnymi. Mogą być podawane doustnie, jako bolusy dożylne lub w ciągłym wlewie dożylnym .

A. Doustna terapia diuretyczna jest skuteczna w wytwarzaniu odpowiedniej diurezy i zmniejszaniu obrzęków u osób z prawidłową lub zbliżoną do prawidłowej czynnością. Z czasem efekt moczopędny zmniejsza się wraz z postępującą utratą potasu z moczem. W miarę wyczerpywania się potasu wewnątrzkomórkowego, sód zajmuje miejsce potasu wewnątrz komórek i zatrzymuje wodę, wznawiając obrzęk. Efekt diuretyków w wywoływaniu diurezy może być utrzymany, jeśli jednocześnie z diuretykiem pętlowym podawany jest spironolakton lub amiloryd. W miarę zmniejszania się funkcji nerek przy codziennym stosowaniu diuretyku diureza staje się niemocna, co powoduje konieczność podawania znacznie większych dawek diuretyku w celu uzyskania takiej samej lub nawet mniejszej odpowiedzi. Jest to tzw. stan oporny

B. Wstrzyknięcie diuretyku w bolusie

Zalecono następujące wstrzyknięcia diuretyków pętlowych w bolusie: furosemid 100-200 mg, bumetanid 8-10 mg i torsemid 50-100 mg. W wytycznych American College of Cardiology i American Heart Association z 2009 roku dla pacjentów z ciężką CHF zalecono większą dawkę furosemidu lub torsemidu, ale mniejszą dawkę bumetanidu, jak już wspomniano .

Nowość ciągłego dożylnego wlewu bumetanidu.

1). Uzasadnienie: zasadność stosowania ciągłego wlewu dożylnego leku moczopędnego w porównaniu z terapią bolusową związana jest z utrzymaniem efektywnej szybkości wydalania leku, a tym samym hamowaniem reabsorpcji chlorku sodu w pętli Henlego w godzinach nadliczbowych. W przeciwieństwie do terapii bolusowej, początkowo większa, a następnie mniejsza szybkość wydalania diuretyku powoduje, że wydalanie sodu może być na poziomie zbliżonym do maksymalnego przez pierwsze dwie godziny, ale następnie zmniejsza się do czasu podania kolejnej dawki.

2). Ciągły wlew dożylny jest bezpieczniejszy pod względem ototoksyczności niż podawanie diuretyków pętlowych w postaci bolusa. Wydalanie moczu jest istotnie większe w przypadku wlewu ciągłego niż terapii bolusem, choć różnica jest niewielka.

3). Doświadczenie autora z ciągłym wlewem bumetanidu.

W prospektywnym doświadczeniu autora ciągły wlew bumetanidu jest wysoce skuteczny, jednak skuteczność ta zmienia się w zależności od stanu czynności nerek w momencie rozpoczęcia wlewu i przeciążenia płynami. Teoretycznie, w stanie schyłkowej niewydolności nerek z kreatyniną w surowicy ≥ 5 mg/dl lub eGFR ≤ 10 ml/min, masywna diureza za pomocą ciągłego wlewu diuretyku jest nie do pomyślenia. Niemniej jednak, sporadycznie zdarzają się pacjenci z bardzo małą czynnością nerek, tacy jak pacjenci z przewlekłą chorobą nerek CKD w stadium 5, którzy doskonale reagują na ciągły wlew bumetanidu, uzyskując dobrą diurezę, objawowe złagodzenie duszności, a nawet poprawę czynności nerek.

Przedstawiono tu przypadek pacjentki z ciężką niewydolnością serca i CKD w stadium 5, aby zilustrować pomyślny wynik leczenia ciągłym wlewem bumetanidu.

RB, 81-letnia biała kobieta została przyjęta do miejscowego szpitala 24 maja 2016 r. z powodu nasilenia duszności. Była bardzo słaba i wątła. Jej domowe leki składały się z inhalatora flovent, bumetanidu (Bumex®) 4 mg PO BID, gabapentyny (Neurontin®) 300 mg na noc PO, monoazotanu izosorbidu 30 mg raz na dobę, tlenku magnezu 400 mg dwa razy na dobę, metoprololu 25 mg dwa razy na dobę i nitrobidu podjęzykowo w razie potrzeby. W badaniach laboratoryjnych wykonanych w dniu 24 maja 2016 roku stwierdzono hemoglobinę 10,4 g/dl, hematokryt 34,2%, mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) 1514pg/ml. w badaniach laboratoryjnych wykonanych w dniu 25 maja 2016 roku stwierdzono Bun/cr 50/3,28 mg/dl, eGFR 14 ml/min, Na(+)/K(+) 139/4,8. Z powodu nasilającej się duszności w dniu 28 maja 2016 roku rozpoczęto wlew (kroplówkę) bumetanidu (Bumex®). Zazwyczaj infuzja bumetanidu składa się z 24 mg bumetanidu rozpuszczonego w 500 ml ½ normalnego lub normalnego roztworu soli w zależności od poziomu sodu w surowicy i miareczkowanego w celu dostarczenia 21 ml/godzinę (około 1 mg/h)

Długość infuzji wynosi zazwyczaj od 72 do 96 godzin w zależności od stopnia diurezy. Zaobserwowano, że mniejsza czynność nerek, na początku wolniejsza początkowa odpowiedź i gorsza ogólna odpowiedź.

Ocena odpowiedzi terapeutycznej na wlew diuretyku jest dokonywana przez

1. 1). Wykresu przyjmowania i wydalania
2. 2). Objawowe złagodzenie duszności
3. 3). Zmniejszenie obrzęków ciała
4. 4). Zmiany elektrolitów
5. 5). Zmiany BNP

Jej pobranie, wydalanie oraz dobową masę ciała od 28 maja 2016 roku do 2 czerwca 2016 roku przedstawiono w tabeli 2

Tabela 2. Dzienne spożycie, produkcja, i waga

	Maj 28	Maj 29	Maj 30	Maj 31	Czerwiec 01	Czerwiec 02
Zużycie całkowite (ml)
Ogółem Output (ml)
Płyn (ml)Bilans

I: Oralny
I: IV
O: Mocz
Waga (kg)							NA

N/A= Not Available

(+)= Saldo dodatnie

(- )= Saldo ujemne

(- ))= Saldo ujemne

Wynik ciągłego wlewu bumetanidu u przedstawionej pacjentki

Ciągły wlew bumetanidu natychmiast zwiększył ilość wydalanego moczu. Godzinne wydalanie moczu wynosiło 206,25 mL 29 maja, 112,5 mL 30 maja, 166 mL 31 maja, 195,8 mL 1 czerwca i 145,8 mL 2 czerwca. Przebieg hospitalizacji i wyniki seryjnych badań laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Przebieg hospitalizacji i badania laboratoryjne

.

.

.

.

Data (2016)	Objawy (duszność oddech)	Pobór/Odchody	BUN/Scr (mg/dl)	eGFR (ml/min)	Serum K (mml/L)
Maj 25	N/A	N/A
Maj 28	Bumex infuzja rozpoczęta
Maj 28 Waga (kg):	3+	370/ N/A
Maj 29 Waga (kg):	1+ do 2+
30 maja Waga (kg):	Nie ma duszności
31 maja Waga (kg):	Brak duszności/alarmu N/A
1 czerwca Waga (kg):	Brak duszności/alarmu
Czerwiec 2	Wlew Bumexu przerwany
Czerwiec 2 Waga (kg):	Brak duszności/alarmu
Sierpień 10 (Biuro)	Brak duszności	N/A

Scr= kreatynina w surowicy

eGFR= szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej

Należy zauważyć, że ilość wydalanego moczu nie była tak wysoka, jak oczekiwano, głównie z powodu niskiej czynności nerek (eGPR 14 mL/min) na początku infuzji. W literaturze nie ma jednak informacji, jakie będzie maksymalne wydalanie moczu przy ciągłym wlewie 1mg bumetanidu na godzinę. Jedno jest pewne, że przy niższej czynności nerek w momencie rozpoczęcia wlewu mniejsza będzie całkowita objętość moczu. Mimo że czynność nerek pacjentki pod względem eGFR poprawiła się z 5. stadium CKD do 2. stadium CKD, podczas wlewu nie zwiększyła się proporcjonalnie ilość oddawanego moczu. Tak więc związek przyczynowo-skutkowy między infuzją bumetanidu a poprawą funkcji nerek i zakresem diurezy jest słabo poznany. Wzrost eGFR może być spowodowany zwiększeniem przepływu moczu lub poprawą funkcji serca i zwiększeniem rzutu serca. Poprawa funkcji serca objawia się zmniejszeniem stężenia BNP, co przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Wyniki oznaczeń BNP

Data (2016)	Atest BNP. (pg/mL)
Maj 24
Maj 29	Wlew Bumexu w toku
2 czerwca	Wlew Bumexu przerwany
2 czerwca	Wlew Bumexu przerwany

Po wypisie ze szpitala została wysłana do domu opieki na rehabilitację, a następnie wróciła do domu. Jest słaba, ale mieszka sama i robi sobie jedzenie, a do biura autora przyjechała własnym samochodem. Nie ma problemów z oddychaniem. Jej czynność nerek jest nieznacznie obniżona, stadium CKD 3, z powodu ciągłego stosowania diuretyku.

Krytyczne uwagi na temat zbawiennego wpływu ciągłego dożylnego wlewu bumetanidu w CHF związanej z ciężką niewydolnością nerek

1. Niezbędne jest czujne monitorowanie bilansu płynów (wydalanie/wpływ), elektrolitów i zmian czynności nerek w okresie wlewu i co najmniej przez kilka tygodni po jego zakończeniu. Jeśli objętość moczu jest duża podczas wlewu, efektywna objętość krążąca szybko się zmniejszy, prowadząc do zmniejszenia czynności nerek, co szybko zmniejszy odpowiedź na diuretyk. Aby uniknąć tego scenariusza, ważne jest, aby zastąpić co najmniej 10% objętości moczu płynem zastępczym. Ponieważ podczas wlewu diuretyków dochodzi do ogromnej utraty sodu, a hiponatremia jest częstym zjawiskiem podczas wlewu diuretyków, idealnym roztworem jest izotoniczny roztwór soli (0,9%), który należy wlewać z szybkością 50-75 mL na godzinę, dostarczając 1200-1800 mL na 24 godziny, w zależności od szybkości przepływu moczu i zmian funkcji nerek. U przedstawionej tu pacjentki nie było konieczności podawania płynów zastępczych, ponieważ jej czynność nerek stale się poprawiała, a ilość wydalanego moczu nie była duża.
2. Zmiany elektrolitów i zasad kwasowych: są powszechne i polegają na utracie kationów sodu, potasu i magnezu oraz jonów H+. Te kationy i aniony są tracone z moczem, co powoduje hiponatremię, hipokaliemię, hipomagnezemię i zasadowicę metaboliczną. Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa i jon K sprzyjają reabsorpcji wodorowęglanów w kanalikach proksymalnych, a w jeszcze większym stopniu w kanalikach dystalnych. Tak więc, fizjologicznie, hipokaliemia i zasadowica metaboliczna idą w parze. Z klinicznego punktu widzenia hipokaliemia i zasadowica metaboliczna są bardzo istotne i mogą być przyczyną zaburzeń rytmu serca i wysokiej śmiertelności. Zarówno hipokaliemia, jak i zasadowica metaboliczna mogą być leczone przez dodanie 40 meq Kcl do worka z izotoniczną solą fizjologiczną. Chlorki zostaną wchłonięte, a wodorowęglany wydalone z moczem. Alkaloza metaboliczna będzie monitorowana przez codzienną analizę gazów we krwi tętniczej, która dostarczy informacji o pH i poziomie wodorowęglanów. Jeśli pH przekroczy 7,50, należy przepisać acetazolamid (Diamox®) w dawce 500 mg dożylnie co 8 do 12 godzin, aby zwiększyć wydalanie wodorowęglanów i zmniejszyć alkaliemię. W celu szybszego opanowania hipokaliemii można przepisać diuretyki oszczędzające K, takie jak spironolakton 50 mg PO Q 8 godzin lub 6 godzin lub amiloryd 5 do 10 mg na dobę. Te leki moczopędne oszczędzające K zwiększają diurezę do pewnego stopnia. Niedobór magnezu: Hipomagnez jest często leczone przez PO zastąpienie tlenkiem magnezu 400 mg TID, jednak magnez jest przeczyszczający, więc wchłanianie jest nieregularne. W przypadku ciężkiego niedoboru magnezu, takiego jak stężenie magnezu poniżej 1,5 mg/dl, należy podawać substytucję magnezu w postaci siarczanu magnezu 50% roztworu 2 g 1M co 6 godzin przez 4 dawki, co spowoduje trwałą korektę hipomagnezemii.

Szerokość i śmiertelność CHF. U 388 pacjentów z CHF w okresie 3 lat określono ocenę ryzyka 3-letniej kumulacji śmiertelnych i nieśmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz częstość rehospitalizacji. Chorzy ci byli leczeni ACE1, ARB, beta-blokerami, antagonistami receptora mineralokortykoidowego i lekami przeciwpłytkowymi. Nie podawano, czy byli leczeni diuretykiem w bolusie, czy w ciągłym wlewie diuretyku. W trakcie obserwacji stwierdzono 110 zdarzeń sercowo-naczyniowych (w tym 43 śmiertelne), z czego 35 chorych zmarło z powodu zaawansowanej CHF (32%). Dodatkowo 74 osoby po wypisie ze szpitala zostały ponownie przyjęte do szpitala z powodu zaostrzenia CHF. Śmiertelność na poziomie 32% i ponowna hospitalizacja na poziomie 74% są więc bardzo wysokie. Z doświadczenia autora wynika, że leki ACE1 i ARB mają w tym swój udział. Przedstawiony tu pacjent z CHF nie otrzymywał leków hamujących układ renina-angiotensyna.

Terapia podtrzymująca po wlewie diuretyku. Autor zazwyczaj przepisuje bumetanid PO (Bumex®) 2 mg PO dwa razy na dobę. Podawanie bumetanidu należy rozpocząć co najmniej 48 godzin przed zakończeniem wlewu. Nie ma dostępnych badań klinicznych dotyczących leczenia podtrzymującego.

Perełka mądrości

1. 1). Ciągły wlew bumetanidu jest skuteczną i bezpieczną terapią w leczeniu ciężkiej CHF bez lub ze zmiennym stopniem niewydolności nerek.
2. 2). Ciągły wlew bumetanidu powoduje zmienną diurezę, zależną od czynności nerek w momencie rozpoczęcia wlewu, objawowe złagodzenie duszności, które utrzymuje się przez dłuższy czas. Utrzymanie ulgi można uzyskać poprzez przepisanie bumetanidu PO
3. 3). Często dochodzi do powrotu czynności nerek, co pomaga w utrzymaniu efektu wlewu
4. 4). Zaburzeniu równowagi elektrolitów można zapobiec poprzez ścisłe monitorowanie pacjentów i codzienne wykonywanie badań laboratoryjnych.
5. 5). Ciągły wlew bumetanidu jest dobrym substytutem dializoterapii w ciężkiej CHF związanej z zaawansowaną niewydolnością nerek.
6. 6). Ponadto oczekuje się, że badania autorów nad ciągłym wlewem bumetanidu w CHF zmniejszą śmiertelność i częstość ponownej hospitalizacji w ciężkiej CHF.

1. Mandal A K, Market RJ, Saklayen M, Mankus RA, Yokokawa K (1994) Diuretics potentiate angiotensin converting enzyme inhibitor-induced acute renal failure. Clin Nephrol 42: 170-174
2. Packer M (1985) Converting-enzyme inhibition for severe chronic heart failure: views from a skeptic. Int J Cardiol 7: 111-120.
3. Packer M, Kessler PD, Gottlieb SS (1986) Adverse effects of converting enzyme inhibition in patients with severe congestive heart management. Post graduate Med J S-179-82
4. Packer M (1985) Is the renin- angiotensin system really unnecessary in patients with severe chronic heart failure? The price we pay for interfering with evolution (editorial). J AM Coll Cardiol 6: 171-3
5. Ichikawa I, Pfeffer JM, Pfeffer MA, Hostetter TH, Brenner BM (1984) Role of angiotensin II in the altered renal function of congestive heart failure. Circ Res 55: 669-675.
6. Parker M, Hunglee W, Kessler PD, et al SS (1987) Identification of hyponatremia as a risk factor for the development of renal insufficiency during converting enzyme inhibition in severe chronic heart failure. JACC 10: 837-844
7. Mandal AK (2014) Effectiveness of bumetanide infusion in treatment of generalized edema and congestive heart failure. Open Journal of Internal Medicine 4 : 73-81
8. Voelker JR, Cartwright-Brown D, Anderson S, Leinfelder J, Sica DA, et al. (1987) Comparison of loop diuretics in patients with chronic renal insufficiency. Kidney Int 32: 572-578.
9. Hunt SA, Abraham WT, Chin M H, et al. (2009) focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on practice guidelines. Circ 119: e391-e479.
10. Dargie HJ, Allison ME, Kennedy AC, Gray MJ (1972) High dosage metolazone in chronic renal failure. Br Med J 4: 196-198.
11. Salvador DRK, Punzalan FE, Ramos GC (2005) Continuous infusion versus bolus injection of loop diuretics in congestive heart failure.The Cochrane Library.
12. No authors listed (2015) BBA clinical 3: 16-24

.