Xanthoma

Are You Confident of the Diagnosis?

What you should be alert for in the interview

Xanthomas are macules, papules, nodules, or plaques distinguished by a yellow colour due to the lipid found within foam cells that are the histologic hallmark of these lesions. Zmiany ksantomatyczne są dwojakiego rodzaju: ksantogranuloma per se, które zostały omówione tutaj i w kolejnych podrozdziałach, oraz ksantogranuloma, które zostały szczegółowo omówione w innej sekcji.

Większość ksantogranuloma jest związana z zaburzeniami metabolizmu, zawartości lub struktury lipoprotein. Można je podzielić na grupy morfologiczne, z których każda ma charakterystyczne skojarzenia kliniczne: wysypkowe, ścięgniste, gruźlicze, płaskie i xanthelasma.

• Jak sama nazwa wskazuje, wysypkowe ksantomy rozwijają się szybko w uprawach lub pod prysznicami. Te czerwono-żółte grudki skórne mogą być dość zapalne w ostrej fazie, powodując świąd i tkliwość (Rycina 1, Rycina 2, Rycina 3).

• Słabo rosnące i czasami subtelne w wyglądzie we wczesnym stadium rozwoju, ksantomat ścięgnisty występuje jako twarde do twardych podskórne guzki z normalną pokrywającą je skórą, z przewagą ścięgien Achillesa i ścięgien prostowników palców (Rycina 4).

• Płaskonabłonkowe ksantomy są grudkami lub guzkami, które zwykle pojawiają się na łokciach, kolanach i pośladkach, rzadziej w innych miejscach (Rycina 5, Rycina 6).

• Płaskonabłonkowe lub planarne ksantomy są zmianami o stosunkowo płaskiej morfologii i dlatego mogą pojawiać się wcześnie jako plamy. Obejmuje kilka dobrze zdefiniowanych podgrup, niektóre patognomoniczne dla konkretnych chorób: międzyzębowe ksantomy, ksantomy w fałdzie dłoniowym, planarne ksantomy cholestazy, rozlane ksantomy płaszczyznowe i ksantelazma (omówione oddzielnie poniżej)

• Ksantelazma, zwana również xanthelasma palpebrarum, pojawia się jako żółto-szare plamy lub płytki na powiekach i skórze okołooczodołowej. Są one najczęstsze i najmniej specyficzne spośród xanthomas (Rycina 7).

Rycina 1.

Rycina 2.

Rycina 3.

Rycina 4.

Rysunek 5.

Rycina 6.

Rycina 7.

Wspomniane tylko dla kontrastu, xanthogranuloma są związane z zaburzeniami proliferacji histiocytów (nie z nieprawidłowościami lipoproteinowymi). Więcej informacji na ich temat można znaleźć w innych, poświęconych im rozdziałach.

Charakterystyczne wyniki badania przedmiotowego

Każdy typ ksantoma ma charakterystyczną morfologię, która może pomóc w rozpoznaniu na podstawie badania klinicznego. Wszystkie są ujednolicone przez żółty składnik nadawany przez lipidy w komórkach piankowatych. Wybuchowe xanthoma pojawiają się jako czerwono-żółte grudki skórne, wielkości od 1 do 4 mm, z predylekcją do powierzchni zginaczy dłoni, ramion, kolan i pośladków. Ścięgna xanthomas objawiają się jako twarde do twardych podskórne guzki z normalną pokrywającą je skórą. Typowo występują na ścięgnie Achillesa i ścięgnach prostowników ręki.

Złośliwiaki guzowate to podskórne guzki na powierzchniach prostowników łokci, kolan, knykci i pośladków. Ziarniniaki płaskie występują jako dobrze odgraniczone (z wyjątkiem przypadku rozlanego ziarniniaka płaskiego), niezapalne, skórne plamy lub blaszki. Xanthelasma są żółto-szarymi plamami na powiekach i skórze wokół oczu.

Oczekiwane wyniki badań diagnostycznych

Histopatologia

Cechą charakterystyczną histopatologii wszystkich ksantomów jest obecność komórek piankowatych w skórze właściwej. Komórki te reprezentują makrofagi, które fagocytują lipidy. Komórki te barwią się pozytywnie na obecność lipidów za pomocą specjalnych barwników (Oil-red-O).

Niektóre podtypy mogą mieć cechy histologiczne, które mogą pomóc w potwierdzeniu rozpoznania klinicznego. Na przykład, ksantoma erupcyjny, szczególnie w fazie ostrej i zapalnej, może mieć naciek komórek zapalnych składający się z limfocytów, histiocytów (z towarzyszącą obecnością komórek olbrzymich) i neutrofili.

Szantoma ścięgnista (i niektóre ksantoma bulwiaste) mogą posiadać rozszczepy cholesterolu, które barwią się dodatnio przy użyciu specjalnych barwników (barwnik Schultza) i są podwójnie refrakcyjne.

Badania serologiczne

Pacjenci ze znamionami ksantoma powinni mieć wykonany profil lipidowy (lub lipoproteinowy) na czczo, zwłaszcza, że wiele z nich jest diagnostycznych dla specyficznych zaburzeń lipoproteinowych:

Napadowe ksantomy występują w otoczeniu chylomikronemii (np. niedobór lipazy lipoproteinowej), w której pacjenci mają znacznie podwyższony poziom chylomikronów (i tym samym triglicerydów).

Kosmki ścięgniste występują w warunkach podwyższonego poziomu lipoprotein o małej gęstości lub cholesterolu (np, rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia, rzadziej z cholestanolemią lub sitosterolemią). Międzygrudkowe ksantomy są patognomoniczne dla homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii.

Palmar crease xanthomas (szczególnie współistniejące z bulwiastymi ksantomami łokcia) są patognomoniczne dla choroby usuwania resztek lub dysbetalipoproteinemii. W przypadku pacjentów z rozlanym, normolipemicznym, płaskim ksantomem, ocena w kierunku dyscrazji komórek plazmatycznych, szpiczaka mnogiego lub chłoniaka powinna obejmować pełną morfologię krwi z różnicowaniem, elektroforezę białek w surowicy i elektroforezę białek w moczu.

Potwierdzenie diagnozy

Każdy podtyp ksantoma, z jego unikalną morfologią ma swój własny zestaw klinicznych naśladowców. Poniżej przedstawiono niektóre z powszechnie spotykanych pozycji w diagnostyce różnicowej zmian ksantomatycznych:

• Napadowe ksantomy, zwłaszcza w ostrej fazie zapalnej, mogą imitować trądzik, mięczaka i reakcje polekowe.

• Ścięgniste i gruzełkowate ksantomy mogą być mylone z torbielami, tłuszczakami i innymi łagodnymi nowotworami.

• Płaskie ksantomy mogą być mylone z amylodiozą, sarkoidozą i pseudoxanthoma elasticum.

• Ksantelazma powinna być różnicowana z guzami przydatków i martwiczym guzem ksantogranulacyjnym.

Kto jest narażony na rozwój tej choroby?

Osoby z zaburzeniami metabolizmu lipoprotein, zarówno pierwotnymi jak i wtórnymi.

Napadowe ksantomy są objawem chylomikronemii, która może być pierwotna lub wtórna. Do pierwotnych zaburzeń należą niedobór lipazy lipoproteinowej i rodzinna hiperlipoproteinemia typu V. Do czynników wtórnych należą cukrzyca, zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy i choroba spichrzeniowa glikogenu typu I. Leki i spożycie mogą indukować chylomikronemię, np. alkohol, retinoidy, estrogeny, leki przeciwpsychotyczne i inhibitory proteazy.

Kosmki ścięgniste są związane z: rodzinną heterozygotyczną i homozygotyczną hipercholesterolemią (FH). Postać heterozygotyczna jest zdecydowanie częstsza, występuje u około 1 na 500 osób. Częstość występowania homozygotycznej formy FH wynosi 1 osobnik na 1 milion.

Tuberous xanthoma jest powszechnie związany z chorobą usuwania resztek lub dysbetalipoproteinemią. Często zdarza się, że zespół kliniczny dysbetalipoproteinemii jest demaskowany w obecności dodatkowych zaburzeń charakteryzujących się nadprodukcją VLDL, takich jak cukrzyca, otyłość lub niedoczynność tarczycy.

Płaskie lub planarne ksantomy obejmują kilka odrębnych podkategorii zmian, z których każda związana jest z unikalnymi zaburzeniami. Międzygrudkowe ksantomy są patognomoniczne dla homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii. Zaskórniki fałdowe dłoni są związane z dysbetalipoproteinemią. Zaskórniki płaskie w przebiegu cholestazy związane są z pierwotną lub wtórną niedrożnością dróg żółciowych. Rozlane, planarne ksantelomy związane są z paraproteinemiami, w tym szpiczakiem, białaczką i chłoniakiem.

Ksantelazma może być związana z prawidłowym metabolizmem lipidów, jak również z zaburzeniami metabolizmu lipoprotein (w tym homozygotyczną i heterozygotyczną FH oraz dysbetalipoproteinemią).

Jaka jest przyczyna choroby?

Etiologia

Patofizjologia

Szantomy są skórnym wyrazem nieprawidłowego metabolizmu, zawartości lub struktury lipoprotein, prowadzącym do gromadzenia się lipoprotein w osoczu i/lub odkładania lipoprotein lub ich składników w tkankach. W skórze właściwej, tkance podskórnej i ścięgnach końcowym efektem jest przekształcenie makrofagów w komórki piankowate wypełnione lipidami i powstanie zmian ksantomatycznych.

Kluczem do zrozumienia różnic między różnymi zmianami ksantomatycznymi jest zrozumienie metabolizmu lipoprotein. Główną funkcją cząsteczek lipoproteinowych jest transport lipidów w osoczu. Trójglicerydy i cholesterole są przenoszone w hydrofobowym rdzeniu cząsteczki, podczas gdy hydrofilowa powierzchnia składa się z fosfolipidów i apolipoprotein.

Ekstogenna ścieżka metabolizmu lipoprotein rozpoczyna się od dietetycznych trójglicerydów transportowanych do enterocytów jako wolne kwasy tłuszczowe i monoglicerydy. W enterocytach składniki te są przekształcane w triglicerydy, które następnie łączą się z niezestryfikowanym cholesterolem, fosfolipidami i apolipoproteinami, tworząc chylomikrony.

Apolipoproteiny działają jako kofaktory i receptory dla funkcji metabolicznych i przemieszczania się chylomikronów. Główną apolipoproteiną obecną w chylomikronie jest B48. Jednakże apolipoproteiny C i E działają odpowiednio jako kofaktory i cząsteczki odpowiedzialne za transport. Szlak endogenny rozpoczyna się w wątrobie i obejmuje eksport nowo syntetyzowanych lub przetworzonych cząsteczek triglicerydów i cholesterolu. W wątrobie wytwarzane są cząsteczki lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Są to cząsteczki bogate w triglicerydy, które zawierają stosunkowo więcej cholesterolu niż chylomikrony. Cząsteczka VLDL zawiera cząsteczkę apoliproteiny-100 jako dominującą apolipoproteinę. Podobnie jak chylomikrony, VLDL po opuszczeniu wątroby wędruje przez krążenie obwodowe, gdzie lipaza lipoproteinowa oddziałuje na zawarte w nim elementy triglicerydowe. W miarę usuwania triglicerydów z VLDL powstają cząstki resztkowe zwane pozostałościami VLDL, które kontynuują podróż przez krążenie.

Resztki VLDL są usuwane z krążenia przez interakcję apolipoproteiny-E i apolipoproteiny-100 z receptorami na hepatocytach. Po rozpoznaniu apolipoprotein przez receptory na hepatocytach, resztki VLDL są internalizowane. Wiele cząsteczek VLDL jest degradowanych w hepatocytach do lipidów składowych; jednak część tych cząsteczek wchodzi w interakcję z lipazą wątrobową, która usuwa resztki triglicerydów i przekształca VLDL w LDL.

Cząsteczki VLDL transportują większość cholesterolu obecnego w surowicy na czczo. Są one związane z apolipoproteiną-100, która z kolei jest rozpoznawana przez receptory LDL. Trzy czwarte LDL jest usuwane z krążenia przez receptory LDL na hepatocytach. Pozostała frakcja jest usuwana przez tkanki obwodowe na drodze niereceptorowej.

Identyfikacja tych pacjentów i leczenie systemowe ukierunkowane na normalizację stężenia lipidów w osoczu jest ważne, ponieważ odkładanie się tych lipidów w tkankach sprzyja rozwojowi choroby miażdżycowej.

Opcje leczenia

Leki ogólnoustrojowe obniżające stężenie lipidów w osoczu

– Kwasy fibrynowe

– Niacyna

– Inhibitory reduktazy HMG CoA (statyny)

– Sekwestranty kwasów żółciowych

– Ezetemib

Chirurgiczne Leczenie zmian ksantomatycznych

– Wycięcie chirurgiczne

– Krioterapia

Optymalne podejście terapeutyczne do tej choroby

Leczenie ksantomatów jest ukierunkowane na korektę nieprawidłowości lipidowych leżących u ich podłoża. Unikalne niuanse leczenia są szczegółowo omówione w odpowiednich rozdziałach. Konieczne może być zastosowanie różnych metod, w tym modyfikacji diety, leków ogólnoustrojowych i leczenia chirurgicznego większych zmian ksantomatycznych.

Postępowanie z pacjentem

Postępowanie z pacjentem ze zmianą ksantomatyczną jest unikalne dla każdego podtypu i może być omówione w każdym podrozdziale. Warto jednak zwrócić uwagę na kilka ważnych, ogólnych zagadnień.

Zidentyfikowanie zaburzeń lipidowych jest prawdopodobnie najważniejszym elementem opieki nad tymi pacjentami. Po ich zidentyfikowaniu można zastosować odpowiednie leki systemowe i/lub metody leczenia fizykalnego lub techniki chirurgiczne. Po skorygowaniu zaburzeń lipidowych można spodziewać się ustąpienia wielu zmian skórnych. Co ważne, ponieważ wiele z tych schorzeń wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia choroby miażdżycowej, ryzyko to może być również zmniejszone dzięki leczeniu.

Nietypowe scenariusze kliniczne do rozważenia w postępowaniu z pacjentem

Każdy typ zmiany ksantomatycznej może być napotkany w unikalnym scenariuszu klinicznym:

Napadowe ksantomy opisywano u pacjentów z hipertriglicerydemią typu IV, niedoczynnością tarczycy, zespołem nerczycowym i chorobą spichrzeniową glikogenu typu I (choroba von Gierke’a).

Kantomy ścięgien opisywano w stanach, które wywołują podwyższenie cholestanolu (steroli roślinnych), nadprodukcję apo-B, rodzinną dysbetalipoproteinemię, dysglobulinemie i cholestazę wątrobową. U osób z prawidłowym poziomem lipidów opisywano również ksantelazmy ścięgniste.

Ksantelazmy opisywano u pacjentów bez jawnego podwyższenia poziomu lipidów, ale heterozygotycznych dla nieprawidłowego allelu apolipoproteiny-E2. Pacjenci ci nie mają biochemicznych ani klinicznych cech zespołu rodzinnej dysbetalipoproteinemii, która występuje u niektórych osób homozygotycznych dla apolipoprotienu-E2. Nie jest jasne, czy u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko miażdżycy.

Jakie są dowody?

Cruz, PD, East, C, Bergstresser, PR. „Dermal, subcutaneous, and tendon xanthomas: diagnostic markers for specific lipoprotein disorders”. J Am Acad Dermatol. vol. 19. 1988. pp. 95-111. (Przedstawiono przegląd objawów dermatologicznych różnych typów ksantomów.)

Elder, DE. „Lever’s Histopathology of the Skin”. 2005. (Omówiono najważniejsze cechy histologiczne xanthoma.)

Kasper, DL, Harrison, TR. „Disorders of lipoprotein metabolism, in Harrison’s Principles of internal medicine”. 2005. (Przegląd metabolizmu lipoprotein i leczenia hiperlipidemii).)

Gómez, JA, Gónzalez, MJ, de Moragas, JM, Serrat, J, Gónzalez-Sastre, F, Pérez, M. „Apolipoprotein E phenotypes, lipoprotein composition, and xanthelasmas”. Arch Dermatol. vol. 125. 1989. pp. 1281-2. Chociaż prawie połowa pacjentów z xanthelasma jest normolipemiczna, niektórzy pacjenci są heterozygotycznymi nosicielami nieprawidłowego allelu apolipoprotienu-E2. Nie wiadomo, czy u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko miażdżycy.

Bergman, R. „The pathogenesis and clinical significance of xanthelasma palpebrarum”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 236-42. W tym badaniu pacjentów z xanthelasma u prawie połowy z nich stwierdzono hiperlipidemię. Ilustruje to potrzebę badań przesiewowych pacjentów z xanthelasmą, zwłaszcza młodych.

Goodman, LS. „Farmakologiczne podstawy terapii Goodmana i Gilmana”. 2011. Przegląd różnych możliwości leczenia hiperlipidemii.