Thrombocytoza
Co każdy lekarz powinien wiedzieć:
Thrombocytoza jest definiowana jako liczba płytek krwi większa niż dwa odchylenia standardowe powyżej normy, lub powyżej 400 000 na mikrolitr w większości laboratoriów klinicznych. Podchodząc do pacjenta z podwyższoną liczbą płytek krwi, klinicysta musi najpierw sprawdzić, czy liczba ta jest stale podwyższona. Wiadomo, że niektóre przejściowe reakcje (na przykład zapalenie i niektóre infekcje) mogą tymczasowo podnieść poziom płytek krwi. Te reakcje mają niewielkie lub żadne długoterminowe konsekwencje, z wyjątkiem tych, które są określone przez podstawowe wydarzenie wywołujące. Jeśli dwa pomiary w odstępie 3 miesięcy są wyraźnie podwyższone, klinicysta powinien ustalić przyczynę trombocytozy.
Istnieje wiele przyczyn trombocytozy kostnej i jedna przyczyna trombocytozy „dystrybucyjnej” (w której aspleniczny pacjent redystrybuuje jedną trzecią do połowy całkowitej masy ciała płytek krwi, które normalnie gromadzą się w śledzionie, do obwodowego strumienia krwi). Ta „dystrybucyjna” trombocytoza rzadko ma jakiekolwiek konsekwencje dla pacjenta. W przeciwieństwie do tego, bone fide, spójne trombocytoza jest zwykle ze względu na pierwotną chorobę szpiku nadmiernej mieloproliferacji, zwykle polythemia vera (PV) lub niezbędne trombocythemia (ET), lub jest znacznie częściej reaktywne, zwykle z powodu niedoboru żelaza lub przewlekłego zapalenia.
W większości osób z trombocytozą, leczenie może czekać, jeśli leczenie jest wskazane w ogóle, specyficzne rozpoznanie przyczyny. Bardzo rzadko zdarza się, aby leczenie trombocytozy było nagłe; jedynym wskazaniem do ostrego obniżenia podwyższonej liczby płytek krwi jest trwająca zakrzepica tętnicza (wieńcowa, mózgowa, obwodowa), w którym to przypadku afereza płytek krwi plus/minus hamowanie czynności płytek krwi jest leczeniem z wyboru. W prawie każdym przypadku, w którym wykonuje się aferezę płytek krwi z powodu trombocytozy, przyczyną jest nowotwór mieloproliferacyjny.
W warunkach przewlekłych leczenie jest zwykle wskazane tylko w przypadku trombocytozy spowodowanej nowotworem mieloproliferacyjnym (patrz „Jakie terapie należy rozpocząć natychmiast i w jakich okolicznościach – nawet jeśli pierwotna przyczyna jest niezidentyfikowana?”). Jest to prawdopodobnie spowodowane jedną z wielu funkcjonalnych nieprawidłowości obecnych w komórkach krwi pacjentów z ET lub PV, w przeciwieństwie do funkcjonalnie prawidłowych płytek krwi i innych komórek krwi produkowanych u pacjentów z trombocytozą reaktywną. Rozpoznanie nowotworu mieloproliferacyjnego jest zwykle stawiane na podstawie dokładnego wywiadu (gorączki, poty, utrata masy ciała, wczesne uczucie sytości, rumiana cera), badania przedmiotowego (splenomegalia, kolor skóry), badania laboratoryjnego (pełna morfologia krwi, w tym różnicowanie leukocytów), oceny radiologicznej (USG jamy brzusznej), a ostatnio także badań molekularnych w kierunku nabytych mutacji (np.Jak2V617F, kalretikuliny lub mutacji missense receptora trombopoetyny), które są często spotykane u takich pacjentów. Oprócz ostatecznej diagnozy, identyfikacja jednego lub dwóch alleli Jak2V617F może mieć pewne korzyści prognostyczne u pacjentów z PV, a identyfikacja mutacji w kalretikulinie może ujawnić bardziej łagodne wyniki u takich pacjentów niż u tych z mutacją w Jak2.
Jakie cechy prezentacji poprowadzą mnie w kierunku możliwych przyczyn i kolejnych kroków leczenia:
Na całym świecie niedobór żelaza jest najczęstszą przyczyną reaktywnej trombocytozy. Objawami niedokrwistości są zmniejszona energia, senność, duszność wysiłkowa, kołatanie serca, a w skrajnych przypadkach niewydolność wieńcowa lub niedokrwienie innych narządów końcowych. Niedobór żelaza przedstawia jak większość innych przyczyn niedokrwistości, chociaż osobliwe objawy pica (pragnienie lodu, gliny, lub innych nietypowych „żywności”), perioral cheilitis, i zapalenie błony śluzowej może wystąpić, gdy niedobór żelaza jest ciężka lub bardzo long standing.
Drugą główną przyczyną reaktywnej trombocytozy jest zapalenie, zwykle, objawy i oznaki reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalnej choroby jelit, i raka, wiodących przyczyn zapalenia indukowanego reaktywnej trombocytozy, są oczywiste. W takich przypadkach, leczenie choroby podstawowej jest wymagane, a jeśli się powiedzie, prawie zawsze eliminuje trombocytozę.
W przeciwieństwie do tego, prezentacja nowotworu mieloproliferacyjnego jest zwykle subtelna, lub znaleziona podczas rutynowych badań krwi. Czasami ostra zakrzepica tętnic wieńcowych, tętnic mózgowych, zakrzepica żył głębokich lub żył wątrobowych jest cechą nowotworu mieloproliferacyjnego, takiego jak PV lub ET. To właśnie w tym przypadku lub w przypadku zakrzepicy u pacjenta, o którym wiadomo, że ma ET, może być konieczne leczenie metodą aferezy.
Jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby ułatwić postawienie rozpoznania i jak interpretować ich wyniki?
Pierwszym badaniem diagnostycznym jest prawie zawsze pełna morfologia krwi (CBC) z różnicową liczbą leukocytów. Z definicji, liczba płytek krwi jest podwyższona u każdego z trombocytozą, ale obecność nieprawidłowości w innych typach komórek krwi często prowadzi do prawidłowej diagnozy. Na przykład, podwyższona liczba leukocytów może wskazywać na stan zapalny, szczególnie jeśli zauważona zostanie neutrofilia, lub jeśli zauważona zostanie bazofilia i/lub eozynofilia, prawdopodobieństwo pierwotnego nowotworu mieloproliferacyjnego znacznie wzrasta.
Podwyższona liczba krwinek czerwonych może wskazywać na PV, ponieważ zarówno zapalenie, jak i niedobór żelaza powodują niedokrwistość, a badanie średniej objętości krwinek czerwonych (MCV) jest ważne, ponieważ pacjent z PV, u którego występuje również niedobór żelaza (u takich pacjentów zwiększa się częstość krwawień z przewodu pokarmowego), może prezentować prawidłową lub niską liczbę krwinek czerwonych, a jedynie trombocytozę.
Po ocenie CBC należy wykonać inne badania laboratoryjne potwierdzające określone rozpoznania. Jeśli podejrzewa się zapalenie, oznaczenie białka C-reaktywnego może potwierdzić to podejrzenie, a bardziej specyficzne badania (ocena w kierunku reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, zapalnej choroby jelit) zwykle potwierdzają rozpoznanie. Jeśli podejrzewa się niedobór żelaza z powodu odpowiedniego wywiadu i niskiego MCV, stężenie żelaza w surowicy, zdolność wiązania żelaza i ferrytyna prawie zawsze pozwolą na ustalenie rozpoznania.
Jeśli podejrzewa się pierwotne zaburzenie szpiku, test Jak2V617F ustali nowotwór mieloproliferacyjny jako przyczynę, i chociaż jest pozytywny u prawie każdej osoby z PV, jest pozytywny tylko u około 50% pacjentów z ET. Mutację w c-Mpl stwierdza się u dodatkowych 5-10% pacjentów z ET, a mutację genu kalretikuliny u większości pozostałych chorych. Również badanie szpiku kostnego może silnie sugerować rozpoznanie ET, charakteryzując się hiperplazją megakariocytów, ale niekiedy ET jest rozpoznaniem z wykluczenia.
Jakie stany mogą leżeć u podłoża trombocytozy:
Najczęstszymi przyczynami trombocytozy są: niedobór żelaza, zapalenie spowodowane innymi stanami oraz ostre zakażenia (na przykład zapalenie płuc, szczególnie u dzieci).
Nowotwory mieloproliferacyjne, ET i PV nie są rzadkie, każdy z nich występuje u około 1 na 100 000 osób w populacji. Inne rzadkie przyczyny są wrodzone, dziedziczenie zmutowanej formy genów trombopoetyny lub receptora trombopoetyny, lub paranowotworowe wytwarzanie cytokin aktywnych dla megakariocytów, takich jak interleukina 6 lub trombopoetyna.
Kiedy należy wykonać bardziej agresywne badania?
Jeśli obecny jest niedobór żelaza lub zapalenie, nie ma potrzeby wykonywania dalszych badań. Jeśli podejrzewa się pierwotną chorobę mieloproliferacyjną, badanie na obecność zmutowanego Jak2 jest uzasadnione, ponieważ pozwala ustalić diagnozę i chociaż nadal nie jest całkowicie pewne, Istnieje wiele dowodów potwierdzających tezę, że dawka genu (jedna lub dwie kopie zmutowanego genu) ma znaczenie prognostyczne dla powikłań zakrzepowych. Podobne rozważania dotyczą badań przesiewowych w kierunku mutacji w receptorze c-Mpl lub kalretikulinie, zwłaszcza że różne mutacje prognozują rokowanie w pierwotnej mielofibrozie (kalretikulina=dobre, Mpl i Jak2=średnie, a brak mutacji=złe).
Jakie badania obrazowe (jeśli w ogóle) będą pomocne?
Czasami USG jamy brzusznej może ujawnić niewielką splenomegalię lub zakrzepicę żyły wątrobowej lub wrotnej, nieoczywistą w badaniu fizykalnym, i wskazywać albo na przewlekłe zapalenie (które jest zwykle oczywiste), albo na pierwotny nowotwór mieloproliferacyjny.
Jakie terapie należy rozpocząć natychmiast i w jakich okolicznościach – nawet jeśli pierwotna przyczyna jest niezidentyfikowana?
Jedynym wskazaniem do leczenia w trybie nagłym trombocytozy per se (w przeciwieństwie do leczenia w trybie nagłym jednej z zapalnych przyczyn trombocytozy) jest zbliżająca się lub trwająca zakrzepica, zarówno tętnicza, jak i żylna. Takie okoliczności występują prawie zawsze w przebiegu nowotworów mieloproliferacyjnych, PV lub ET. Liczba płytek krwi powinna być natychmiast zmniejszona poprzez codzienną aferezę, a w przypadku potwierdzenia nowotworu mieloproliferacyjnego należy natychmiast rozpocząć terapię lekiem cytoredukcyjnym (prawie zawsze hydroksymocznikiem), a jeśli nie ma przeciwwskazań (z powodu krwawienia) – lekiem przeciwpłytkowym.
Jakie inne terapie są pomocne w zmniejszaniu powikłań?
Jak w przypadku wszystkich ostrych zdarzeń zakrzepowych, najważniejsze są interwencje mające na celu przywrócenie przepływu krwi, a ich skuteczność jest ograniczona w czasie. Terapia trombolityczna, przezskórna interwencja wieńcowa ze stentowaniem, interwencje w naczyniach mózgowych i operacje pomostowania są odpowiednie w określonych sytuacjach. Po wyjściu z ostrego stanu zwykle wskazane jest stosowanie leków przeciwpłytkowych w celu zmniejszenia powikłań zakrzepowych.
Ostatnio inhibitory Jak2 stały się dostępne w leczeniu pierwotnej mielofibrozy Jak2 z mutacją Jak2. Leczenie to jest zwykle zarezerwowane dla pacjentów, u których zawiodły inne metody, ale zmniejsza ono powikłania związane ze splenomegalią, a najnowsze badania sugerują, że może ono poprawić przeżycie pacjentów z pierwotną mielofibrozą (trzeci główny nowotwór mieloproliferacyjny). To, czy inhibitory Jak2 okażą się przydatne u pacjentów z ET, będzie wymagało przeprowadzenia badań klinicznych, które obecnie trwają.
Co należy powiedzieć pacjentowi i jego rodzinie na temat rokowania?
W przypadku większości pacjentów z trombocytozą podwyższona liczba płytek krwi jest nieistotna, a rokowanie zależy wyłącznie od przyczyny reaktywności szpiku (niedobór żelaza, zapalenie). U pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi (najczęściej PV, ET) rokowanie jest zwykle dobre, z minimalnym wpływem na długoterminowe przeżycie u większości pacjentów, zwłaszcza że zaburzenia te występują częściej u osób starszych.
W przeszłości stosowano kilka terapii, które znacznie zwiększały ryzyko transformacji PV i ET do ostrej białaczki (na przykład fosfor radioaktywny lub środki alkilujące), co dyktowało rokowanie. Obecnie, dzięki hydroksymocznikowi jako podstawowej terapii oraz kilku lekom przeciwpłytkowym zmniejszającym ryzyko zakrzepicy, rokowanie poprawiło się, ponieważ tylko u sporadycznych pacjentów dochodzi do rozwoju tych powikłań.
Scenariusze „co by było gdyby”.
Okresowo, pacjent z trombocytozą indukowaną nowotworem mieloproliferacyjnym bone fide, który jest w grupie wysokiego ryzyka zakrzepicy, nie toleruje hydroksymocznika. Alternatywne terapie obejmują anagrelid i interferon. Każda z nich ma swoje wady, ale czasami są przydatne do zmniejszenia liczby płytek krwi w kierunku normy, gdy jest to wskazane.
Patofizjologia
Patofizjologia reaktywnej trombocytozy staje się coraz bardziej zrozumiała, przynajmniej dla tych pacjentów, u których zapalenie jest mechanizmem sprawczym. Interleukina (IL)-6 jest dobrze znanym mediatorem zapalenia, uwalnianym z leukocytów stymulowanych bakteriami lub produktami rozpadu tkanek, które następnie oddziałują na hepatocyty w celu pobudzenia produkcji i uwalniania trombopoetyny, głównego regulatora produkcji płytek krwi. Niektóre przypadki trombocytozy związanej z nowotworem są również spowodowane albo zapaleniem wywołanym przez nowotwór, albo bezpośrednim wytwarzaniem IL-6 przez guz.
Daleko mniej zrozumiała jest przyczyna trombocytozy wywołanej niedoborem żelaza. Początkowo doniesienia skupiały się na erytropoetynie jako hormonie indukującym trombocytozę, opierając się na hipotezie, że strukturalne podobieństwo trombopoetyny i erytropoetyny pozwala tej ostatniej, podwyższonej u pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza, na krzyżową reakcję z receptorem trombopoetyny, zwiększając produkcję płytek krwi. Jednak ta hipoteza nie uwzględnia unikalnego powiązania między niedoborem żelaza a trombocytozą (erytropoetyna jest podwyższona u większości pacjentów z niedokrwistością, ale płytki krwi są podwyższone tylko w niedokrwistości z niedoboru żelaza), ani faktu, że erytropoetyna nie reaguje krzyżowo z receptorem trombopoetyny.
Patofizjologia nowotworów mieloproliferacyjnych staje się coraz lepiej poznana. Mutacja domeny pseudokinazy kinazy sygnalizacyjnej Jak2 powoduje jej aktywację, z następową aktywacją szeregu szlaków sygnalizacyjnych, w przeważającej części identycznych z wiązaniem aktywującego czynnika wzrostu. Mutacja receptora trombopoetyny, c-Mpl, aktywuje receptor podobnie do wiązania trombopoetyny, ponownie napędzając wzrost komórek. Ostatnio wykazano, że mutacje obcięcia genu kalretikuliny, chaperonu retikulum endoplazmatycznego (ER) i białka buforującego wapń, eliminują wiązanie ER, pozwalając pozostałej części białka na wiązanie się z c-Mpl i jego aktywację.
Jakie inne objawy kliniczne mogą pomóc w rozpoznaniu trombocytozy?
Większość pacjentów z PV lub ET jest bezobjawowa, ale rumienista cera (w PV), wczesne uczucie sytości (z powodu splenomegalii, w PV lub ET), erytromelalgia (ból w dystalnych kończynach, w PV) lub świąd (z powodu bazofilów, w PV lub ET) mogą wskazywać na chorobę mieloproliferacyjną.
Jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne mogą być zlecone?
N/A
Jakie są dowody?
Kaushansky, K.. „Molekularne mechanizmy kontrolujące trombopoezę”. J Clin Invest… vol. 115. 2005. pp. 3339(Ten artykuł omawia mechanizmy, które regulują produkcję płytek krwi, zarówno w prawidłowej jak i nowotworowej hematopoezie.)
Harrison, CN, Bareford, D, Butt, N. „Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis”. Br J Haematol… vol. 149. 2010. pp. 352-375. (Te wytyczne przedstawiają ogólne podejście zarówno do dzieci, jak i dorosłych z podwyższoną liczbą płytek krwi.)
Skoda, RC… „Thrombocytosis”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009. pp. 159-67. (Znakomity przegląd chorób mieloproliferacyjnych prowadzących do trombocytozy od lidera w tej dziedzinie.)
Beer, PA, Green, AR.. „Pathogenesis and management of essential thrombocythemia”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009. pp. 621-8. (Praca poglądowa badaczy, którzy przeprowadzili największe badanie terapeutyczne nad trombocytemią zasadniczą. Praca ta wykazała wyższość hydroksymocznika nad anagrelidem w leczeniu pacjentów z małopłytkowością samoistną o wysokim ryzyku zakrzepicy.)
Ruggeri, M, Tosetto, A, Frezzato, M, Rodeghiero, F.. „The rate of progression to polycythemia vera or essential thrombocythemia in patients with erythrocytosis or thrombocytosis”. Ann Intern Med.. vol. 139. 2003. pp. 470(Dyskusja na temat ryzyka białaczkowego u pacjentów z trombocytozą mieloproliferacyjną.)
Harrison, CN, Campbell, PJ, Buck, G. „Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia”. N Engl J Med… vol. 353. 2005. pp. 33-45. (Hydroksymocznik/aspiryna były lepsze niż anagrelid/aspiryna.)
Dahabreh, IJ, Zoi, K, Giannouli, S. „Is JAK2 V617F mutation more than a diagnostic index? A meta-analysis of clinical outcomes in essential thrombocythemia”. Leuk Res. vol. 33. 2008. pp. 67(Analiza kilku badań sprawdzających, czy obecność mutacji JAK2 ma wpływ na pacjentów z małopłytkowością samoistną; ma, i koreluje z podwyższeniem liczby leukocytów.)
Vannucchi, AM, Antonioli, E, Guglielmelli, P. „Clinical profile of homozygous JAK2 617V>F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia”. Blood. vol. 110. 2007. pp. 840(Discusses the role of two copies of a mutant JAK2 gene on the outcome of patients with myeloproliferative diseases.)
Barosi, G, Besses, C, Birgegard, G. „A unified definition of clinical resistance/intolerance to hydroxyurea in essential thrombocythemia: results of a consensus process by an international working group”. Leukemia. vol. 21. 2007. pp. 277(Chociaż hydroksymocznik jest obecnie najlepszą terapią dla pacjentów z trombocytemią zasadniczą i ryzykiem zakrzepicy, nie wszyscy pacjenci mogą tolerować lek i nie wszyscy pacjenci „odpowiadają”; niniejsza praca jest próbą dostarczenia kilku użytecznych wytycznych dla projektowania przyszłych badań prób terapeutycznych.)
Verstovsek, S, Kantarjian, HM, Estrov, Z. „Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls”. Blood. vol. 120. 2012. pp. 1202(Praca ta jest pierwszą, która identyfikuje korzyść w zakresie przeżycia w przypadku stosowania inhibitora JAK2 w nowotworze mieloproliferacyjnym.)
Klampfl, T, Gisslinger, H, Harutyunyan, AS. „Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms”. N Engl J Med… vol. 369. 2013. pp. 2379
Nangalia, J, Massie, CE, Baxter, EJ. „Somatyczne mutacje CALR w nowotworach mieloproliferacyjnych z niezmutowanym JAK2”. N Engl J Med… vol. 369. 2013. pp. 2391(Te dwie prace opisywały nabytą mutację występującą u większości pacjentów z ET, którzy nie wykazują zmutowanego allelu Jak2.)
Rotunno, G, Mannarelli, C, Guglielmelli, P. „Impact of calreticulin on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia”. Blood. vol. 123. 2014. pp. 1552(Praca ta jako pierwsza wykazała, że pacjenci z ET związaną z mutacjami CALR wykazują mniejsze ryzyko transformacji do ostrej białaczki oraz rozwoju ostrej małopłytkowości niż pacjenci z mutacją Jak2.)
Rumi, E, Pietra, D, Pascutto, C. „Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis”. Blood. vol. 124. 2014. pp. 1062(This paper reports the differential outcomes of patients with primary myelofibrosis with mutations in Jak2, c-Mpl, or calreticulin.)
Saeidi, K.. „Nowotwory mieloproliferacyjne: Current molecular biology and genetics”. Crit Rev Oncol Hematol… vol. 98. 2016. pp. 375(A review of the genetics and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms.)
.