Urodził się w Meksyku w 1886 roku. Zaczął wcześnie; historia mówi, że miał trzy lata i rysował na ścianach swojego domu, ale zamiast go karać, rodzice zainstalowali tablice kredowe i płótno, aby go zachęcić. Wyjechał na studia do Europy, gdzie zaprzyjaźnił się z Pablo Picasso – powiedział kiedyś: „Nigdy nie wierzyłem w Boga, ale wierzę w Picassa” – i studiował prace Paula Gaugina i Henri Matisse’a. Polityczne zawirowania początku XX wieku, zwłaszcza rewolucja meksykańska i rosyjska, skłoniły go do tworzenia sztuki, która odzwierciedlała wyzwania, zmagania i triumfy codziennego życia, dla zwykłych ludzi. Po rozpoczęciu pracy jako kubista, stał się muralistą, z pracami finansowanymi przez rząd meksykański na budynkach publicznych, celebrując kulturę i historię Meksyku; nowojorskie Museum of Modern Art nazywa go „jednym z najbardziej znanych zwolenników meksykańskiego muralizmu”. On i Kahlo dzielili pasję zainteresowania komunizmem, a jedno z jego zamówień, dla rodziny Rockefellerów w Nowym Jorku, zostało zniszczone przez patronów, ponieważ zawierało portret Włodzimierza Lenina.
Chociaż był również rzeźbiarzem, kiedy zamówienia na murale wyschły na pewien czas w latach 30. powrócił do innych form malarstwa. W latach 1945-51 stworzył nową serię murali w Meksyku. W połowie lat 50. zachorował na raka. Ożeniony po raz piąty z Emmą Hurtado, która była jego agentką, zmarł w 1957 roku na serce.