The story begins in Uruk, a city in Ancient Sumer (Mesopotamia) where Gilgamesh rules as king. Chociaż Gilgamesz jest znany z tego, że jest silniejszy niż jakikolwiek inny człowiek, mieszkańcy Uruk skarżą się, że nadużywa on swojej władzy. Bogowie słyszą te skargi i bóg Aruru tworzy Enkidu, człowieka równie silnego jak Gilgamesz. Aruru tworzy Enkidu z wody i gliny, na pustkowiu. Enkidu żyje w naturze, w harmonii z dzikimi zwierzętami.
W końcu traper odkrywa, że Enkidu niszczy jego pułapki. Traper opisuje Enkidu jako najsilniejszego człowieka na świecie. Zarówno ojciec trapera, jak i Gilgamesz mówią mu, że gdy Enkidu sypia z kobietą, zwierzęta, z którymi mieszka, odrzucają go. Traper przyprowadza więc do Enkidu świątynną prostytutkę, Szamhat, która go uwodzi. Po tym, gdy Enkidu wraca na wzgórza, gdzie mieszka, zwierzęta uciekają od niego.
Enkidu w końcu podróżuje do Uruk i blokuje drogę Gilgameszowi podczas spaceru po mieście. Walczą, ale Gilgamesz pokonuje Enkidu. Każdy z nich chwali się swoją siłą i ogłasza się przyjacielem.
Z powodu snu, który Enkidu interpretuje, Gilgamesz uświadamia sobie, że nie zdobył jeszcze sławy. Zobowiązuje się do podróży do Krainy Cedrów i zabicia olbrzyma Humbaby, który jej strzeże. Z pomocą Szamasza, boga słońca, Gilgamesz i Enkidu pokonują Humbabę. Humbaba prosi o przebaczenie, ale Enkidu zadaje mu zabójczy cios.
Isztar, bogini miłości, zaprasza Gilgamesza do swego pałacu i proponuje mu małżeństwo. Gilgamesz odrzuca ją jednak, ponieważ źle traktowała swoich poprzednich kochanków, często zamieniając ich w zwierzęta. Rozgniewana jego odmową Isztar grozi, że rozbije drzwi piekieł i uwolni zmarłych, jeśli jej ojciec, Anu, nie uwolni Byka Niebios, który zniszczy Gilgamesza. Z powodu jej groźby Anu to robi.
Niebiański Byk sieje spustoszenie w Uruk, zabijając wielu, ale Gilgamesz i Enkidu pokonują go. Następnej nocy Enkidu ma sen o bogach zebranych razem i zgadzających się, że jeden z nich (Enkidu i Gilgamesz) musi umrzeć za zabicie Humbaby i Byka Niebios. Enkidu staje się coraz bardziej chory. Gilgamesz i ludzie z Uruk opłakują Enkidu, gdy ten umiera.
Ponownie Gilgamesz wyrusza w dzicz, mając nadzieję na odnalezienie legendarnego Utnapishtima, który przeżył wielką powódź wiele lat wcześniej i otrzymał nieśmiertelność. Po przekroczeniu pasma górskiego, którego żaden człowiek nigdy wcześniej nie przekroczył, Gilgamesz dociera do Ogrodu Bogów. Siduri, którego Gilgamesz spotyka w Ogrodzie Bogów, ostrzega Gilgamesza, że nie przejdzie przez morze. Gilgamesz szuka Urszanabiego, przewoźnika, a w swoim gniewie rozbija istotną część łodzi Urszanabiego. Urszanabi mówi Gilgameszowi, by przygotował 120 drewnianych słupów na ich podróż, a oni ruszają.
Po przepłynięciu morza Gilgamesz spotyka Utnapishtima na wyspie i pyta go, jak szukać nieśmiertelnego życia. Utnapisztim mówi, że Gilgamesz nie znajdzie nieśmiertelności, i opowiada Gilgameszowi pewną historię: Dawno temu, w mieście zwanym Szurrupak, bóg Enlil miał dość hałasu w mieście i stworzył potop, aby zniszczyć ludzkość. Pewien człowiek, Utnapisztim, otrzymał we śnie instrukcje od boga Ea, który kazał mu zbudować ogromną łódź. Potop nadszedł, a Utnapisztim, jego rodzina, zwierzęta i rzemieślnicy byli bezpieczni. Wszyscy pozostali na morzu, dopóki ptak, którego wypuścili, nie wrócił na statek, przypuszczalnie znalazłszy brzeg. Bogowie skrytykowali Enlila za zbyt surowe ukaranie ludzkości, a on w zamian dał Utnapisztimowi nieśmiertelność.
Utnapisztim mówi Gilgameszowi, że musi czuwać przez sześć dni i siedem nocy, by zyskać sympatię bogów. Po upływie tego czasu Gilgamesz wierzy, że nie spał przez cały czas, ale Utnapisztim zaznaczał każdy dzień świeżym bochenkiem chleba, a teraz jeden leży spleśniały i niezjedzony, co oznacza, że Gilgamesz spał. Utnapishtim zakazuje promowi Urshanabi kiedykolwiek wrócić na swoją wyspę i mówi mu, żeby przyprowadził Gilgamesza z powrotem przez morze. Zanim wyruszą, żona Utnapishtima mówi, że pod morzem rośnie roślina, która może przywrócić młodość. Gilgamesz przywiązuje sobie do stóp kamienie i idzie wzdłuż dna morza, aż znajdzie roślinę.
Tej nocy jednak Gilgamesz kąpie się w studni, a ze studni wyskakuje wąż i porywa roślinę, po czym znika w wodzie. Gilgamesz i Urszanabi przeprawiają się przez morze z powrotem do miejsca, z którego przybyli i podróżują do Uruk. Tam Gilgamesz czuje się dumny z wielkich murów, które zbudował, a my dowiadujemy się, że Gilgamesz będzie długo pamiętany jako ten, który przyniósł mieszkańcom Uruk historię o potopie (którą zapisał na tablicach, wraz z resztą swoich przygód).
Ostatnia część Eposu nosi tytuł „Śmierć Gilgamesza” i patrzy na jego panowanie po śmierci. Bóg Enlil oświadcza, że Gilgamesz zostanie zapamiętany na dłużej niż jakikolwiek inny człowiek. Mieszkańcy Uruk opłakują Gilgamesza na ulicach. Epos kończy się pochwałą dla Gilgamesza, ogłaszając go najlepszym z ludzi i wiernym sługą bogów. Kończy się słowami: „O Gilgameszu, panie Kullab, wielka jest twoja chwała.”