Skandal z CRISPR-em: co dalej z ludzką edycją genów

W ciągu trzech miesięcy od ogłoszenia przez He Jiankui narodzin bliźniaczek ze zedytowanymi genomami, pytania, przed którymi stanęła społeczność naukowa, stały się coraz bardziej palące.

Dzięki wprowadzeniu mutacji do ludzkich embrionów, które następnie wykorzystano do produkcji dzieci, He kapryśnie wkroczył w erę, w której nauka może zmienić pulę genów przyszłych pokoleń poprzez modyfikację ludzkiej linii zarodkowej. Po drodze zlekceważył również ustalone normy bezpieczeństwa i ochrony człowieka.

Nadal nie ma ostatecznych dowodów na to, że biofizykowi rzeczywiście udało się zmodyfikować geny dziewczynek – lub trzeciego dziecka, które ma się urodzić jeszcze w tym roku. Ale eksperymenty przyciągnęły tak wiele uwagi, że incydent ten może zmienić badania na wiele lat.

Władze chińskie nadal prowadzą dochodzenie w sprawie He, a uniwersytety amerykańskie zadają pytania niektórym naukowcom, z którymi się konsultował. Tymczasem apele o międzynarodowe moratorium na związane z tym eksperymenty, które mogłyby wpłynąć na badania podstawowe, zmotywowały niektórych naukowców do wzmocnienia argumentów na rzecz edycji genomu.

Niektórzy obawiają się, w jaki sposób kontrola publiczna wpłynie na przyszłość tej dziedziny, niezależnie od tego, czy naukowcy dążą do zmiany linii zarodkowej, czy nie. „Negatywne nastawienie nie jest oczywiście dobre” – mówi Fredrik Lanner, naukowiec zajmujący się komórkami macierzystymi w Szpitalu Uniwersyteckim Karolinska w Sztokholmie, który edytuje geny w ludzkich embrionach, aby zbadać, w jaki sposób komórki regulują się same.

Ale inni przewidują, że afera z He może przyczynić się do postępu w dziedzinie edycji genów u ludzi. Jonathan Kimmelman, bioetyk specjalizujący się w próbach terapii genowych na ludziach na Uniwersytecie McGill w Montrealu w Kanadzie, twierdzi, że ostateczne działania w następstwie skandalu mogłyby przyspieszyć globalną współpracę w zakresie nauki i jej nadzoru. „Stymulowałoby to, a nie utrudniało, znaczący postęp w tej dziedzinie,” mówi.

Tutaj Nature analizuje cztery pytania, które wciąż krążą wokół narodzin.

Co stanie się z He – i dziećmi?

Był krytykowany, ale nie tylko dlatego, że dążył do edycji linii zarodkowej. Zaniedbał również przeprowadzenie odpowiednich testów bezpieczeństwa i nie przestrzegał standardowych procedur przy pozyskiwaniu uczestników. Został następnie ocenzurowany przez ministerstwo zdrowia w Guangdong, gdzie pracował, i zwolniony z pracy na swoim uniwersytecie. Nie odpowiedział na wielokrotne próby skontaktowania się z nim przez Nature.

W tym momencie, dalsze kary wydają się być w rękach policji. Istnieje szereg zarzutów karnych, z którymi He mógłby się zmierzyć. Podczas rekrutacji uczestników, He i jego zespół zgodzili się pokryć koszty leczenia bezpłodności i związane z tym wydatki, do 280,000 juanów (42,000 USD). Zastrzegł również, że uczestnicy będą musieli zwrócić koszty, jeśli zrezygnują z udziału w programie. Liu Ye, prawnik z Shanghai Haishang Law Firm, mówi, że jeśli takie płatności zostaną uznane za środki przymusu, mogą stanowić przestępstwo. Prowincja Guangdong odkryła również, że He używał sfałszowanych dokumentów oceny etycznej podczas rekrutacji uczestników i zamieniał próbki krwi, aby ominąć przepisy zabraniające osobom z HIV korzystania z technologii wspomaganego rozrodu.

Twierdzi, że wyłączył gen o nazwie CCR5, który koduje białko umożliwiające wirusowi HIV wnikanie do komórek. Jego celem było naśladowanie mutacji, która występuje u około 10% Europejczyków i pomaga chronić ich przed zakażeniem wirusem HIV. Mógł jednak nieumyślnie spowodować mutacje w innych częściach genomu, co mogłoby mieć nieprzewidywalne konsekwencje zdrowotne. (On twierdzi, że nie znalazł żadnych takich mutacji.) Uważa się również, że CCR5 pomaga ludziom zwalczać skutki różnych innych infekcji, takich jak wirus Zachodniego Nilu. Jeśli gen ten jest wyłączony, dziewczynki mogą być na to podatne. Jeśli rzeczywiście cierpią w sposób, który jest związany z procedurą He, a He okaże się, że praktykował medycynę nielegalnie, może zostać skazany na karę od trzech do dziesięciu lat więzienia, mówi Zhang Peng, badacz prawa karnego na Pekińskim Uniwersytecie Wuzi. Ale zidentyfikowanie tych skutków zdrowotnych może zająć lata.

Obiecał, że będzie obserwował dziewczynki do czasu, aż skończą 18 lat, ale jest mało prawdopodobne, że ministerstwo zdrowia, które nakazało He przestać zajmować się nauką, pozwoli mu uczestniczyć w ocenach. Nie wiadomo, jakie, jeśli w ogóle, specjalne środki są podejmowane, aby dbać o zdrowie dziewcząt lub śledzić inne ciąże.

Co z innymi naukowcami zamieszanymi w sprawę?

Wkrótce po tym, jak He ujawnił swój eksperyment, stało się jasne, że nie działał sam lub w tajemnicy. Odpowiedzialność innych naukowców, którzy byli wtajemniczeni, stała się przedmiotem gorącej debaty.

Starszym badaczem z najbardziej intymną wiedzą na temat pracy wydaje się być Michael Deem, biofizyk z Rice University w Houston, w Teksasie. Deem był kiedyś doradcą He, i jest członkiem naukowej rady doradczej firmy sekwencjonowania genomów z siedzibą w Shenzhen, którą He założył. Deem był podobno również starszym autorem pracy – która pozostaje nieopublikowana – opisującej eksperymenty He, i podobno był obecny podczas rekrutacji uczestników. Jaka była jego rola, nie jest jasne. Prawnicy Deema przyznają, że Deem czasami komentuje prace He. Podkreślają jednak, że Deem nie prowadzi badań na ludziach i nie robił tego dla tego projektu. Twierdzą, że nie brał udziału w spotkaniach rekrutacyjnych lub spotkaniach dotyczących świadomej zgody, nie autoryzował użycia swojego nazwiska jako autora w jakimkolwiek dokumencie dotyczącym edycji ludzkiego genu i nie był starszym autorem w tym dokumencie. Rice University prowadzi dochodzenie w sprawie udziału Deem’a.

Inni naukowcy zostali skarceni za to, że nie zrobili nic, aby podnieść alarm o pracy. He Jiankui powiedział wielu amerykańskim naukowcom o tym, co robił, w tym trzem na Uniwersytecie Stanforda w Kalifornii i Craigowi Mello, nagrodzonemu Noblem biologowi molekularnemu na Uniwersytecie Massachusetts Medical School w Worcester, który był doradcą w firmie założonej przez He. Większość z nich twierdzi, że odradzali mu postępowanie.

Mello twierdzi, że He zasadził się na niego podczas przerwy w spotkaniu rady doradczej, aby powiedzieć mu o swoich planach, a następnie powiadomił go o ciążach za pomocą poczty elektronicznej. „Natychmiast wyraziłem swoje zaniepokojenie i potępienie,” mówi Mello.

Ale Natalie Kofler, biolog molekularny z Uniwersytetu Yale w New Haven, Connecticut, twierdzi, że naukowcy, którzy o tym wiedzieli, powinni byli zrobić więcej. Cały ten epizod, jej zdaniem, jest dowodem na rosnącą przepaść między wartościami głoszonymi przez naukowców, a tymi, które faktycznie podtrzymują. Kimmelman podziela te obawy i twierdzi, że milcząc, naukowcy są w niebezpieczeństwie stworzenia „okresu utajenia”, w którym niebezpieczne praktyki mogą pojawić się i rozwijać w próżni. „Często ludzie zdają sobie sprawę, że milczenie może być formą współudziału” – mówi.

Stanford biolog komórek macierzystych Matthew Porteus mówi, że nie odezwał się z trzech powodów: myślał, że zniechęcił He, chciał uszanować jego prośbę o poufność i nie wiedział, gdzie lub jak zgłosić to, co usłyszał. Inni podają podobne powody.

Alta Charo, która specjalizuje się w prawie i bioetyce na Uniwersytecie Wisconsin-Madison, zgadza się, że nie było jasne, jak którakolwiek z tych osób mogła skutecznie donieść. Gdyby badania były prowadzone w Stanach Zjednoczonych, naukowiec mógłby skontaktować się z Biurem Ochrony Badań Ludzkich (Office for Human Research Protections) lub Biurem Integralności Badań (Office of Research Integrity). W Chinach obowiązują jednak inne wartości i nieprzejrzyste przepisy. „Jeśli taka sytuacja ma miejsce gdzie indziej, naukowiec może być zupełnie nieobeznany z normami i prawami obowiązującymi w tym obcym kraju” – mówi Charo.

Mówi, że może się to zmienić, jeśli społeczność naukowa zrealizuje plany opracowane na szczycie poświęconym edycji genów, który odbył się w Hong Kongu w listopadzie – jedynym forum naukowym, na którym He zaprezentował swoją pracę. Plany te proponują utworzenie jakiegoś ponadnarodowego ciała doradczego i rejestru w celu identyfikacji wspólnych norm i różnic w opiniach między krajami. Inne organizacje również rozważają podjęcie takich działań. Na początku tego miesiąca, na przykład, Światowa Organizacja Zdrowia ogłosiła powołanie międzynarodowego komitetu, który ma opracować wytyczne dotyczące edycji ludzkich genów. Spotka się on po raz pierwszy w marcu (patrz „Edycja genów u ludzi”).

Jak działania He mogą wpłynąć na inne badania?

Cztery lata temu zespół naukowców z Guangzhou opublikował pracę1 opisującą zastosowanie technik edycji genów w ludzkim embrionie. Badacze użyli embrionów z mutacją, która uniemożliwiłaby im rozwój w płód. Było to jednak badanie wstrząsające i wywołało natychmiastowe pytania dotyczące edycji linii zarodkowej.

W ciągu następnych dwóch lat kilka grup – z Chin, Stanów Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii – opublikowało wyniki2-4 podobnych eksperymentów. W badaniach przechodzono od wykorzystywania nieżywotnych embrionów do takich, które mogłyby zostać wszczepione. W niektórych testowano nowe techniki edycji genów lub łączono edycję genów z klonowaniem. Inne sprawdzały zdolność edycji genów do korygowania mutacji związanych z chorobami genetycznymi i analizowały geny ważne dla wczesnego rozwoju embrionów, w tym te, które mają wpływ na niepowodzenie niektórych ciąż.

Doświadczenia te wywołały ostrzeżenia. Chociaż naukowcy, którzy brali w nich udział, określali swoją pracę jako staranne badania podstawowe, wielu etyków widziało tylko jeden możliwy rezultat: zastosowanie kliniczne nie podobne do tego, co He twierdził, że zrobił. Czy po fiasku z He, ci którzy przeprowadzają eksperymenty na embrionach spotkają się z ostrzeżeniem?

Niektórzy uważają, że oburzenie związane z działaniami He minie zanim to nastąpi. „Cykle informacyjne są dziś tak krótkie,” mówi Kimmelman. „Byłbym zaskoczony, gdyby w wyniku tego doszło do jakichkolwiek poważnych zakłóceń w badaniach”.

Ale Shoukhrat Mitalipov, biolog reprodukcyjny w Oregon Health & Science University w Portland, obawia się, że kontrowersje mogą wpłynąć na czynniki takie jak finansowanie i zatwierdzenia regulacyjne. Mitalipov pracuje nad sposobami naprawy zmutowanych genów w ludzkich embrionach i ma nadzieję, że pewnego dnia to podejście będzie można wykorzystać do wyeliminowania chorób dziedzicznych. Rząd USA zabrania finansowania takich eksperymentów ze środków federalnych, ale Mitalipov i kilku innych amerykańskich naukowców zdołało znaleźć inne dotacje na te prace. Na razie Mitalipov jest ostrożny. „Być może jest jeszcze za wcześnie, by oceniać reakcję na to zjawisko” – mówi. „Na pewno ten przypadek nie pomógł.”

Niektórzy naukowcy wezwali do wprowadzenia globalnego moratorium na wszelkie badania, które majstrowałyby przy genach ludzkich embrionów, niezależnie od tego, czy embriony są następnie wszczepiane, czy nie. Obawiają się, że takie badania mogą prowadzić do innych przedwczesnych prób. „Nic nie stoi na przeszkodzie, by ktoś nieuczciwie działał – mówi Fiodor Urnow, badacz z Innovative Genomics Institute na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley. Twierdzi on, że takie próby mogą zaszkodzić innym bezpiecznym i etycznym zastosowaniom edycji genów, takim jak jego wysiłki w celu korekty mutacji w dorosłych komórkach, co nie zmieniłoby linii zarodkowej. „Jestem zdecydowanie za całkowitym moratorium na edycję embrionów” – mówi.

Potrzeba wprowadzenia międzynarodowego moratorium wzrosła, a wpływowe osobistości, takie jak Francis Collins, dyrektor Narodowego Instytutu Zdrowia USA, wyraziły poparcie dla takiego rozwiązania. Niektóre kraje, w tym Kanada, już mają politykę, która zakazuje stosowania edycji genów w ludzkich zarodkach, nawet jeśli nie ma zamiaru wszczepiania zarodków (patrz 'Krajobraz prawny').

Przyszłość edycji embrionów, zwłaszcza z zamiarem produkcji dzieci, może zależeć od debaty nad potrzebą jej przeprowadzania. Wielu sceptyków wskazuje, że chociaż edycja genów może pomóc uniknąć przekazywania niektórych zaburzeń, wielu z tych warunków można już uniknąć dzięki technice znanej jako genetyczna diagnostyka preimplantacyjna (PGD), w której embriony powstałe w wyniku zapłodnienia in vitro są badane pod kątem określonych mutacji.

Jednakże, w następstwie skandalu z He, niektórzy wybitni naukowcy i bioetycy opowiedzieli się za edycją genów. W trzech artykułach5-7 opublikowanych na początku tego roku, George Daley, Robin Lovell-Badge, Julie Steffann i Charo wyrazili poparcie dla niej jako koniecznej alternatywy dla GTP, gdy jest zbyt mało embrionów, aby znaleźć jeden odpowiedni do implantacji, oraz w rzadkich przypadkach, gdy oboje rodzice mają dwie kopie mutacji chorobowej. W niektórych przypadkach edytowanie genów może być jedynym sposobem na zapewnienie powodzenia leczenia bezpłodności, mówi bioetyk Tetsuya Ishii z Uniwersytetu Hokkaido w Sapporo, Japonia.

Gdzie urodzą się następne dzieci z CRISPR?

Mimo że plany He’a, by zdobyć poparcie dla swojego projektu, nie powiodły się, nikt nie wątpi, że będzie więcej takich jak on. Technika jest łatwa; niektóre z jej zastosowań są przekonujące; a rozgłos może być ogromny. Ale gdzie i w jakich okolicznościach może dojść do poczęcia kolejnego zedytowanego genetycznie dziecka, każdy może zgadywać.

Chiny byłyby oczywistym wyborem, ponieważ wyprodukowały większość ludzkich embrionów poddanych edycji genów na potrzeby badań. Kraj ten ma również niejednoznaczne stanowisko wobec edycji genów.

Ale wydaje się, że działania He zawstydziły Chiny, sądząc po usunięciu odniesień do niego z rządowych stron internetowych i cenzurze na platformach społecznościowych takich jak WeChat. (Był to jeden z dziesięciu najbardziej cenzurowanych tematów 2018 r.) Działania He mogą skłonić Chiny do opracowania nowych przepisów i lepszego nadzoru instytucjonalnego, mówi Leigh Turner, bioetyk z University of Minnesota w Minneapolis. W grudniu ministerstwo edukacji wezwało uniwersytety do zbadania, czy któryś z ich naukowców nie angażuje się w kontrowersyjną działalność związaną z edycją genów. A coroczne spotkania legislacyjne w Chinach rozpoczynają się 3 marca, więc surowsze prawa mogą być tuż za rogiem.

Jest jednak wiele miejsc z łagodną polityką regulującą nowe technologie biomedyczne. Ishii zbadał kraje, w których znajdują się kliniki oferujące mitochondrialną terapię zastępczą (MRT), kontrowersyjną procedurę stosowaną do korygowania wad genetycznych i zwiększania powodzenia ciąż. MRT jest zabroniona w wielu krajach z powodu niepewności co do jej bezpieczeństwa, ale Ishii zidentyfikował kliniki oferujące tę procedurę w Rosji, na Ukrainie, w Hiszpanii, Albanii i Izraelu. W większości z nich obowiązują również łagodne przepisy dotyczące edycji genów, więc kliniki te mogą w każdej chwili zacząć oferować niesprawdzone usługi ciekawskim rodzicom. „Kandydatów jest tak wielu” – mówi.

Kimmelman podejrzewa, że następny awanturnik wyłoni się z dużego kraju: im więcej naukowców, tym więcej szans na „anomalne” zachowanie. Prawdopodobnie będzie to naród, który nie jest dobrze ugruntowany naukowo, mówi. „Zachęty do wyczynu jak są prawdopodobnie zmniejszone w kraju, gdzie istnieją wyraźniejsze i łatwiejsze ścieżki do statusu naukowego.”

Or być może badacz lub lekarz z bardziej rozwiniętego i ściśle regulowane kraju będzie podróżować gdzieś produkować dziecko edytowane genetycznie. Tak stało się w przypadku MRT, kiedy lekarz z Nowego Jorku udał się do Meksyku, aby pomóc parze zainteresowanej wykorzystaniem tej technologii.

Dochodzenia w sprawie He i innych – oraz wszelkie kary, jakie mogą ich spotkać – mogą wpłynąć na to, gdzie badacze wybiorą miejsce kolejnych prób, mówi Turner. Jeśli współpracownicy He poza Chinami zostaną objęci sankcjami, może to pomóc w ograniczeniu naukowców z krajów o surowym prawie do pracy poza tymi jurysdykcjami. „To, co dzieje się z Michaelem Deemem – jeśli w rzeczywistości był on znaczącym uczestnikiem badań nad edycją genów linii zarodkowej – będzie również sygnałem”, mówi Turner.

Ale szeroki zakres praw pozostawia otwarte drzwi dla kolejnych prób. „Jeśli różne jurysdykcje przyjmą bardzo różne modele zarządzania edycją genów linii zarodkowej,” mówi Turner, „wydaje się prawdopodobne, że przynajmniej niektórzy naukowcy będą dążyć do możliwości prowadzenia badań klinicznych.”

.