Santa Cruz, w całości Santa Cruz de la Sierra, miasto, wschodnio-środkowa Boliwia. Położone jest na gorących, tropikalnych nizinach na wysokości 1.365 stóp (416 metrów) nad poziomem morza.
Założone przez Hiszpanów z Paragwaju w 1561 roku w miejscu, gdzie obecnie znajduje się San José de Chiquitos, było wielokrotnie atakowane przez Indian aż do 1595 roku, kiedy to zostało przeniesione na obecne miejsce wzdłuż rzeki Piray i przemianowane na Santa Cruz de la Sierra. Jego mieszkańcy ogłosili niepodległość od Hiszpanii w 1811 roku, a miasto zostało odzyskane tylko na krótko przez siły rojalistyczne. W 1950 roku ukończono budowę autostrady do Cochabamby. Koleje zapewniają dostęp do Brazylii, Argentyny i południowej Boliwii, a międzynarodowe lotnisko w mieście jest najbardziej ruchliwym lotniskiem w kraju.
Santa Cruz szybko się rozwijało od końca XX wieku, głównie z powodu ekspansji rolnictwa (zwłaszcza soi, trzciny cukrowej i ryżu) oraz wydobycia ropy naftowej i gazu ziemnego w okolicznych dolinach. Miasto produkuje olej sojowy, produkty mleczne i mięsne, cukier rafinowany, wyroby z drewna, skórę i alkohol. Duże znaczenie ma również rafinacja ropy naftowej. Na początku XXI w. liczba ludności Santa Cruz przewyższyła liczbę ludności La Paz, stolicy administracyjnej Boliwii, co uczyniło z Santa Cruz największe miasto kraju.
Santa Cruz jest siedzibą Uniwersytetu Autonomicznego Gabriela René Moreno (1879) i innych instytucji edukacyjnych. Znajdują się tu również muzea przyrodniczo-historyczne, etno-folklorystyczne i inne, a także kilka galerii sztuki. Dwa duże parki narodowe znajdują się odpowiednio na wschód i zachód od miasta, a Samaipata, prekolumbijskie stanowisko archeologiczne, które w 1998 r. zostało wpisane na listę światowego dziedzictwa UNESCO, leży ok. 60 mil (100 km) na południowy zachód od Santa Cruz. Liczba ludności. (2001) 1 113 582; (2010 prelim.) 1 616 100.