W randomizowanym badaniu kontrolowanym opisanym w tym numerze Gut, Tack i współpracownicy1 porównywali citalopram i placebo u 23 pacjentów z zespołem jelita drażliwego (IBS) przez sześciotygodniowy okres leczenia początkowego, stosując schemat grupy równoległej (patrz strona 1095). Dawka citalopramu była podobna do tej stosowanej w leczeniu zaburzeń depresyjnych, ale z badania wykluczono wszystkich pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi. Wyniki wykazały, że citalopram był lepszy od placebo pod względem pierwszorzędowej miary wyniku – dni z bólem brzucha – a poprawa ta nie była związana ze zmianą nastroju, zmianą wzoru stolca lub wpływem podawanego dożylnie citalopramu na progi rozciągnięcia odbytnicy.
Ogółem nie było to dobre badanie. Całkowita liczba miar wyników przekraczała liczbę uczestników badania. Część krzyżowa badania została zdyskontowana, ponieważ objawy nie powróciły do wartości wyjściowych po pierwszym okresie leczenia. Nie jest całkowicie jasne, w jaki sposób dobierano pacjentów i czy w związku z tym wyniki można uogólniać na populacje kliniczne. Do mocnych stron badania należy jednak wysoki wskaźnik uczestnictwa w całym badaniu oraz połączone pomiary dzienniczkowe i kwestionariuszowe.
Mimo słabości projektu badania, raport ten jest interesujący ze względu na niedostateczną liczbę randomizowanych, kontrolowanych placebo badań nad selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w IBS.2,3 W jednym badaniu z udziałem pacjentów, którzy nie zareagowali na dietę wysokobłonnikową, Tabas i wsp. stwierdzili, że niska dawka paroksetyny była lepsza od placebo pod względem ogólnego samopoczucia, niepokoju związanego z IBS, chęci kontynuowania przyjmowania leku po zakończeniu badania (przed odślepianiem) i mniejszego unikania jedzenia.4 Poprawę ogólnego samopoczucia stwierdzono nawet u pacjentów bez depresji.
W innym badaniu Kuiken i wsp. wykazali, że u 40 pacjentów z IBS bez depresji fluoksetyna nie zmieniała znacząco progu dyskomfortu w porównaniu z placebo, ani u pacjentów nadwrażliwych, ani u pacjentów normowrażliwych. Tylko u pacjentów z nadwrażliwością fluoksetyna istotnie zmniejszała dolegliwości bólowe brzucha bez zmiany objawów żołądkowo-jelitowych, globalnego złagodzenia objawów lub objawów psychologicznych.5
Badanie Tacka i współpracowników1 dostarcza użytecznych informacji, jeśli zbadamy tylko pierwotny wynik a priori i dwie z podanych drugorzędowych miar wyników na końcu wstępnego porównania grup równoległych, czyli przed przejściem do drugiej części badania. Wyniki te pokazują, że citalopram był istotnie lepszy od placebo w zmniejszaniu liczby dni z bólem brzucha i dni, w których IBS wpływał na codzienne życie. Depresja również uległa znaczącej poprawie w grupie otrzymującej citalopram w porównaniu z grupą placebo, ale poprawa objawów IBS nie była związana z poprawą nastroju.
W połączeniu z poprzednimi wynikami wydaje się, że leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI sprzyjają ogólnemu dobremu samopoczuciu u niektórych pacjentów z IBS oraz, prawdopodobnie, pewnej poprawie w zakresie bólu brzucha i objawów jelitowych, ale efekt ten wydaje się być niezależny od poprawy depresji. Istnieje kilka możliwych mechanizmów, które mogą tłumaczyć korzystne działanie citalopramu. Wszystkie są niezależne od zmiany nastroju i dlatego mogą mieć zastosowanie w badaniu Tack.
Po pierwsze, uzasadnienie obecnego badania opierało się na wcześniejszym stwierdzeniu, że dożylnie podawany citalopram zmniejszał wrażliwość okrężnicy na rozciąganie u zdrowych ochotników.6 W badaniu tym wynik podawania dożylnego citalopramu nie przesądzał o wyniku, ale ponieważ po leczeniu żaden pacjent nie powrócił do dalszego badania rozciągania odbytnicy, nie jest jasne, czy doustne podawanie citalopramu przez 6 tygodni doprowadziło do zmiany funkcji sensomotorycznej okrężnicy. Jak wspomniano powyżej, Kuiken i współpracownicy5 nie stwierdzili takiej zmiany, więc wydaje się, że jest to mało prawdopodobny mechanizm poprawy objawowej; jedynie wenlafaksyna, która hamuje wychwyt zwrotny zarówno serotoniny, jak i noradrenaliny, wydaje się zmniejszać wrażliwość okrężnicy na rozciąganie.7
Po drugie, citalopram, podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI, może mieć inne działanie na jelita, takie jak przyspieszanie czasu tranzytu,8 co mogłoby pomóc pacjentom z zaparciami, ale w tym badaniu nie było wyraźnych dowodów na istnienie tego mechanizmu. Po trzecie, istnieją pewne dowody na to, że SSRI mają działanie przeciwbólowe. Nie jest ono tak silne jak w przypadku trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych stosowanych w IBS,3 bólu neuropatycznym,9 bólu pleców,10 lub migrenie11 , ale wydaje się być istotne u pacjentów z somatoformicznymi zaburzeniami bólowymi.12
Prawdopodobnie ważniejszy niż którykolwiek z tych możliwych wpływów na jelita jest wpływ na rozległe objawy cielesne; citalopram może zmniejszać zgłaszanie wielu objawów cielesnych lub „somatyzację”.13 Może to być powodem, dla którego leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI są korzystne w somatoformicznych zaburzeniach bólowych,12 zespole napięcia przedmiesiączkowego,14 oraz w przypadku różnych niewyjaśnionych objawów i zespołów.15 Zaburzenia te często współwystępują z IBS, ale charakter niektórych objawów IBS, które uległy poprawie w badaniu Tabas,4 może należeć do tej kategorii – ogólne dobre samopoczucie, niepokój związany z IBS, chęć kontynuowania przyjmowania leku po zakończeniu badania i mniejsze unikanie jedzenia. Objawy te mogą nie być specyficznie związane z dysfunkcją jelit i mogą być częścią somatyzacji lub objawów „pozajelitowych”, które mogą towarzyszyć IBS.
W obecnym stanie wiedzy nie jest jasne, jak somatyzacja powinna być konceptualizowana w odniesieniu do IBS. Mimo że pacjenci z IBS jako całość uzyskują wysokie wyniki w pomiarach somatyzacji,16 jest prawdopodobne, że za ten wynik odpowiedzialna jest podgrupa pacjentów z IBS; niektórzy pacjenci z IBS nie mają nadmiaru objawów cielesnych.17,18 Obecność wielu objawów cielesnych wiąże się z częstym poszukiwaniem leczenia17,19 i być może w przyszłości konieczne będzie oddzielne zbadanie tej grupy pacjentów, jeśli mamy zrozumieć rolę leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI w IBS. Dwie grupy, o których wiadomo, że zgłaszają liczne objawy cielesne, to osoby ze współistniejącymi zaburzeniami psychicznymi i/lub z historią wykorzystywania seksualnego.
Pacjenci z ciężkim IBS, którzy zgłaszali historię wykorzystywania seksualnego, wydają się radzić sobie szczególnie dobrze po leczeniu paroksetyną lub psychoterapią, a poprawa ich jakości życia związanej ze zdrowiem jest pośredniczona przez zmniejszenie somatyzacji.20,21 W tej grupie pacjentów, którzy zgłaszali nadużywanie, liczba objawów cielesnych była związana z progiem rozciągania odbytnicy, a historia nadużywania również zapowiadała normalizację progu rozciągania po leczeniu, niezależnie od zmiany nastroju.22 Ta zmiana tolerancji na rozciąganie odbytnicy i zmniejszenie somatyzacji były prawdopodobnie związane ze zmianą sposobu postrzegania doznań cielesnych; po leczeniu pacjenci prawdopodobnie zwracali mniejszą uwagę na doznania żołądkowo-jelitowe i przestali przypisywać takie doznania ewentualnej poważnej chorobie.23
Te procesy psychologiczne mogą być ważne w ostatnim mechanizmie, za pomocą którego citalopram może prowadzić do poprawy objawów IBS. Wykazano, że citalopram indukuje afektywną tendencję pamięciową w kierunku pozytywnego materiału, nie wpływając znacząco na subiektywny stan nastroju.24 Citalopram łagodzi negatywne tendencje w przetwarzaniu informacji, co może zmniejszać uwagę na doznania żołądkowo-jelitowe i modyfikować nierealistyczne obawy, że objawy oznaczają poważną chorobę.
Jeśli zmniejszenie somatyzacji i modyfikacja tendencji pamięciowej w kierunku bardziej pozytywnego materiału leżą u podstaw działania citalopramu u pacjentów z IBS, czy jest to istotne w etiologii IBS? Odpowiedź na to pytanie nie jest jednoznaczna. Procesy psychologiczne są z pewnością ważne u niektórych pacjentów, ale nie u wszystkich. Prawdopodobnie są one szczególnie ważne w odniesieniu do poszukiwania leczenia, które jest spowodowane, przynajmniej częściowo, licznymi objawami cielesnymi i obawami przed poważną chorobą.
Z naukowego punktu widzenia istnieje wiele słabości obecnych i poprzednich badań oceniających skuteczność leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI, przede wszystkim krótki czas ich trwania i małe liczebności prób.15,25 Ta ostatnia kwestia jest szczególnie ważna w odniesieniu do oceny, czy różne procesy występują w różnych grupach chorych na IBS. Konieczne są dalsze duże badania skuteczności.
Z klinicznego punktu widzenia gastroenterolog poszukuje jednak wskazówek w piśmiennictwie. Badanie Tack1 przeprowadzono u pacjentów z trzeciorzędowego ośrodka referencyjnego; mieli oni przewlekły IBS (średni czas trwania cztery lata) i ból brzucha przez 5,4 dnia w tygodniu; gastroenterolodzy nie mają wiele do zaoferowania takim pacjentom, jeśli nie odpowiedzieli na leczenie przeciwskurczowe.26
W największym tego rodzaju badaniu efektywności kosztowej wykazano, że paroksetyna w małej dawce (20 mg/dobę) prowadziła do poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem w perspektywie długoterminowej (15 miesięcy po włączeniu do badania) w porównaniu ze zwykłym leczeniem u pacjentów z ciężkim i opornym na leczenie IBS.21 W przypadku pacjentów, którzy przyjmowali lek, odnotowano krótkoterminowe zyski, w porównaniu z leczeniem jak zwykle, we wszystkich pięciu miarach wyników (nasilenie i częstotliwość bólu, nasilenie dystresu oraz psychiczne i fizyczne aspekty jakości życia związanej ze zdrowiem).21 W długoterminowej analizie zamiaru leczenia odnotowano korzyści w zakresie jakości życia związanej ze zdrowiem, które nie ograniczały się do tych pacjentów, którzy mieli zaburzenia psychiczne.27
Właściwa interpretacja tego pragmatycznego badania efektywności kosztowej polegała na tym, że w klinicznie reprezentatywnej próbie osób z ciężkim IBS, u których nie uzyskano odpowiedzi na zwykłe leczenie, uzyskano znaczną poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem bez ponoszenia dodatkowych kosztów. Badanie nie miało na celu oceny mechanizmu działania, ale wykazaliśmy, że poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem nie może być wyjaśniona wyłącznie na podstawie poprawy w zakresie bólu brzucha lub nastroju.21 Sugerowano, że ten długoterminowy wynik mógł być rezultatem zwiększonego czasu kontaktu z gastroenterologiem lub lekarzem ogólnym, który przepisał paroksetynę28 , ale dodatkowy czas był minimalny – nie był znacząco większy niż w przypadku zwykłego leczenia.21 Tak więc w praktyce pacjenci zyskują, w aspekcie choroby, który ich najbardziej dotyczy,29 jeśli gastroenterolodzy przepisują lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI i zachęcają do przestrzegania zaleceń.
Pacjenci z IBS stanowią heterogenną grupę. Spośród 257 pacjentów z ciężkim IBS w naszym badaniu u 29% występowały zaburzenia depresyjne, a w przypadku odpowiedzi na leczenie liczba dni ograniczonej aktywności zmniejszyła się prawie o połowę.30 Inna grupa (23%) miała w wywiadzie przypadki wykorzystywania seksualnego (większość nie miała zaburzeń depresyjnych), a jakość życia związana ze zdrowiem znacznie się u nich poprawiła po zastosowaniu paroksetyny lub psychoterapii.20 Poprawie nie towarzyszyła poprawa nastroju ani bólu brzucha, co sugeruje, że nie był to niespecyficzny wynik wydłużenia czasu kontaktu; w poprawie tej pośredniczyła wyraźna poprawa somatyzacji.20
Dokładne mechanizmy działania leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI w IBS nie są obecnie w pełni poznane. Może istnieć kilka mechanizmów, które są istotne w różnych grupach pacjentów. Efekt przeciwdepresyjny jest ważny dla pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi. Poza tym najbardziej oczywistym kolejnym działaniem jest to, które wiąże się ze zmianami w procesach psychologicznych, które prowadzą do zmniejszenia somatyzacji i zmniejszenia tendencji do traktowania odczuć jelitowych jako oznaki poważnej choroby. Są to bardzo ważne działania w ograniczaniu poszukiwania leczenia. Leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI mogą również wywierać istotne działania na jelita, ale obecnie nie zostały one odpowiednio zdefiniowane. Praktyka kliniczna polegająca na przepisywaniu leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI pacjentom, u których nie uzyskano odpowiedzi na zwykłe leczenie, jest poparta naszymi danymi dotyczącymi efektywności kosztowej.
Konflikt interesów: zgłoszony (oświadczenie można obejrzeć na stronie internetowej Gut pod adresem http://www.gutjnl.com/supplemental).
Działania niepożądane: zgłoszone.