UDCA W CHOROBIE WĄTROBY
UDCA w dawkach farmakologicznych wyraźnie zmniejsza wysycenie żółci cholesterolem o 40%-60%, poprzez hamowanie wchłaniania cholesterolu w jelicie i wydzielania cholesterolu do żółci, na co wskazuje zmniejszenie frakcji cholesterolowej lipidów żółciowych. Ponadto wiadomo, że UDCA zmniejsza toksyczność kwasów żółciowych, które mogą uszkadzać błony komórkowe i powodować cholestazę, poprzez różne sposoby działania: poprzez hamowanie hydrofobowego wchłaniania endogennych kwasów żółciowych z jelita cienkiego, poprzez wywieranie funkcji choleretycznej, która indukuje rozcieńczanie endogennych soli żółciowych w przewodach żółciowych oraz poprzez ochronę hepatocytów przed toksycznymi kwasami żółciowymi.
Od czasu, gdy Makino i wsp. po raz pierwszy opisali rozpuszczanie kamieni żółciowych za pomocą UDCA, jest on stosowany przede wszystkim w leczeniu kamicy pęcherzyka żółciowego jako alternatywa dla cholecystektomii. Mimo, że kamienie żółciowe składają się głównie z cholesterolu, tylko niewielka liczba pacjentów (< 10% ogółu) może być leczona systemową terapią rozpuszczającą przy użyciu UDCA. Kandydaci do leczenia UDCA powinni mieć wzbogacone w cholesterol niewapniejące kamienie żółciowe < 20 mm średnicy i drożny przewód pęcherzykowy. Zalecana dawka UDCA w kamicy pęcherzyka żółciowego wynosi 8-10 mg/kg na dobę, większe dawki nie dają dodatkowych korzyści. Odnotowano szybkość rozpuszczania rzędu 30%-60% (zmniejszenie średnicy kamienia o około 1 mm na miesiąc), chociaż wykazano, że początkowa średnica kamienia żółciowego jest najważniejszym czynnikiem wpływającym na szybkość rozpuszczania. W jednym z badań klinicznych wykazano całkowite zniknięcie małych kamieni (< 5 mm) podczas leczenia UDCA po 6 miesiącach (90% w około 90% przypadków). Po całkowitym rozpuszczeniu, UDCA powinien być kontynuowany przez kolejne 3 miesiące w celu potwierdzenia rozpadu mikroskopijnych kamieni, które mogą nie być wykryte w badaniu ultrasonograficznym. Brak lub minimalna zmiana średnicy kamieni żółciowych w ciągu 6 do 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia UDCA jest złym prognostykiem ich rozpuszczenia. Szansa na zmniejszenie, poprzez rozpuszczenie, rozmiaru dużych (> 20 mm średnicy) lub mnogich kamieni jest bardzo mała (mniej niż 40%-50% po 1 roku leczenia).
Muł żółciowy został uznany za kolejny cel terapeutyczny UDCA. Tworzenie się osadu w drogach żółciowych może być przyspieszone np. przez gwałtowną utratę masy ciała, ciążę, całkowite żywienie pozajelitowe i przeszczepy narządów stałych. Korzystne działanie UDCA w tym stanie zostało wykazane w badaniu klinicznym, w którym idiopatyczne ostre zapalenie trzustki było związane z mikroskopijnymi kamieniami żółciowymi lub osadami żółciowymi. W tym badaniu podawanie UDCA w ciągu 3 do 6 miesięcy zapobiegło nawrotom kamicy żółciowej i większej liczbie epizodów zapalenia trzustki w okresie obserwacji 44 mo.
Większym ograniczeniem terapii UDCA w rozpuszczaniu kamieni żółciowych może być wysoki wskaźnik nawrotów. W kilku badaniach odnotowano 30%-50% nawrotów w ciągu 5 lat i 50%-70% w ciągu 12 lat po skutecznym leczeniu, zwłaszcza u pacjentów z wieloma kamieniami żółciowymi.
Z tych powodów efekt terapeutyczny UDCA u pacjentów z objawową kamicą pęcherzyka żółciowego był kontrowersyjny w ciągu ostatnich kilku dekad, ale przydatność tego kwasu żółciowego jako narzędzia terapeutycznego była sukcesywnie ponownie rozważana nie tylko ze względu na jego zdolność do rozpuszczania, ale także działanie przeciwzapalne. Długoterminowe badanie obserwacyjne nad leczeniem UDCA wykazało znaczne zmniejszenie częstości występowania powikłań choroby kamicy żółciowej. W szczególności, badanie to wykazało, że leczenie UDCA u pacjentów z objawową kamicą żółciową zmniejszyło częstość występowania bólu dróg żółciowych i ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego w porównaniu z brakiem leczenia w okresie 18 lat. Co ciekawe, ten efekt terapeutyczny był niezależny od rozpuszczania kamieni żółciowych, co sugeruje, że UDCA może osiągać te efekty poprzez przywracanie normalnego środowiska pęcherzyka żółciowego, które, jak wynika z nowszych badań nad chorobami dróg żółciowych, charakteryzuje się stanem zapalnym. Nowsze 3-miesięczne randomizowane badanie kontrolowane placebo wykazało, że UDCA nie wywiera żadnego korzystnego wpływu na ból dróg żółciowych lub powikłania. Należy zaznaczyć, że pomiędzy tymi dwoma badaniami istnieją istotne różnice w częstości nawrotów bólu dróg żółciowych i konieczności cholecystektomii. Tomida i wsp. odnotowali nawroty na poziomie < 10% u pacjentów przyjmujących UDCA w porównaniu do 40% u pacjentów przyjmujących placebo po 4 latach. Z kolei w najnowszym badaniu klinicznym konieczność cholecystektomii po 100 dniach stosowania UDCA lub placebo wyniosła prawie 75%. Te różnice sugerują, że UDCA może nie być skuteczny u pacjentów z bardziej zaawansowanym przewlekłym zapalnym zapaleniem pęcherzyka żółciowego. Nasze wcześniejsze ustalenia pokazujące, że leczenie UDCA przywraca funkcje mięśniowe pęcherzyka żółciowego i zmniejsza biochemiczne markery stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego mogą wspierać i częściowo wyjaśniać korzystne efekty u pacjentów z objawową kamicą pęcherzyka żółciowego, które były niezależne od rozpuszczania kamieni żółciowych.
Seria badań in vitro zbadała przeciwzapalne działanie UDCA. Podwiązanie przewodu pęcherzykowego u świnek morskich nie powoduje ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego, chyba że żółć jest litogenna z cholesterolem i skoncentrowana żółć jest wstrzykiwana do pęcherzyka żółciowego. Świnki morskie poddane podwiązaniu przewodu żółciowego wspólnego rozwijają ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego w ciągu 2-3 dni wraz ze zmianami biochemicznymi i patologicznymi podobnymi do tych, które występują w ostrym zapaleniu pęcherzyka żółciowego u ludzi, z lub bez kamieni żółciowych. Komórki mięśniowe pęcherzyka żółciowego wykazują zwiększony poziom reaktywnych form tlenu (ROS), peroksydacji lipidów i prostaglandyny E2 (PGE2), a ich odpowiedź na cholecystokininę (CCK-8), PGE2 i chlorek potasu jest upośledzona i związana ze znacznym zmniejszeniem wiązania receptorów tych ligandów. Zaburzenia te zostały odtworzone po potraktowaniu normalnych ludzkich komórek mięśniowych H2O2 lub hydrofobowymi kwasami żółciowymi (kwas tauro-kofenodezoksycholowy, TCDC), a zapobiegło im wstępne potraktowanie PGE2 lub katalazą zmiatającą wolne rodniki, co sugeruje, że hydrofobowe kwasy żółciowe uszkadzają receptory i kanały wapniowe komórek mięśniowych pęcherzyka żółciowego poprzez stymulację wytwarzania ROS. Co ciekawe, badania in vitro wykazały, że komórki mięśniowe preinkubowane z UDCA zapobiegają uszkodzeniu komórek mięśniowych i wytwarzaniu ROS pod wpływem TCDC. Ten specyficzny korzystny efekt UDCA został potwierdzony we wspomnianym wcześniej podwójnie ślepym, randomizowanym, 4 tygodniowym badaniu przeprowadzonym przez naszą grupę, porównującym efekty UDCA z efektami placebo u pacjentów, u których zaplanowano cholecystektomię z powodu objawowej kamicy pęcherzyka żółciowego. W szczególności, badanie to wykazało, że wstępne leczenie UDCA przywraca prawidłowy skurcz komórek mięśniowych pęcherzyka żółciowego poprzez zmniejszenie zawartości cholesterolu w błonach plazmatycznych oraz poziomu H2O2, peroksydacji lipidów, lipidów podobnych do czynnika aktywującego płytki krwi, jak również produkcji PGE2 i aktywności katalazy. Wyniki te są zgodne z danymi przedstawionymi w nierandomizowanym badaniu wykazującym poprawę skurczu mięśniówki pęcherzyka żółciowego u pacjentów leczonych UDCA przez 3 tyg. w porównaniu z pacjentami nie otrzymującymi leczenia.
Dane te wspierają hipotezę, że litogenna żółć zawierająca nadmiar cholesterolu tworzy permisywne środowisko w pęcherzykach żółciowych, zmieniając normalną równowagę pomiędzy hydrofobowymi kwasami żółciowymi a mechanizmami ochronnymi pęcherzyka żółciowego. Kwasy żółciowe stymulują powstawanie reaktywnych form tlenu, zdolnych do inicjowania procesów zapalnych i zapalenia pęcherzyka żółciowego. Dlatego UDCA, redukując nadmiar cholesterolu i „neutralizując” hydrofobowe kwasy żółciowe, przywraca równowagę między agresywnymi czynnikami żółciowymi a mechanizmami ochronnymi pęcherzyka żółciowego.
Wykazano również, że hydrofobowe kwasy żółciowe, takie jak kwas chenodeoksycholowy i deoksycholowy, wywierają toksyczny wpływ na wątrobę, głównie poprzez wytwarzanie reaktywnych form tlenu. W szczególności, hydrofobowe kwasy żółciowe, po retencji wątrobowej, mogą wpływać nie tylko na hepatocyty, ale także na makrofagi (tj. komórki Küpffera), które generują reaktywne formy tlenu i zwiększają poziom stresu oksydacyjnego. Stężenia terapeutyczne UDCA wzbogacają pulę kwasów żółciowych o UDCA, co powoduje zmianę profilu puli z hydrofobowego na hydrofilowy. Wykazano, że podawanie UDCA zapobiega i zmniejsza uszkodzenia hydrofobowych kwasów żółciowych w wątrobie; rzeczywiście, oprócz wypierania hydrofobowych kwasów żółciowych, UDCA wydaje się wywierać korzystny wpływ poprzez zapobieganie indukowanej przez hydrofobowe kwasy żółciowe stymulacji procesów oksydacyjnych makrofagów.
Badanie przeprowadzone przez naszą grupę sugeruje, że UDCA wydaje się wywierać działanie profilaktyczne na wpływ hydrofobowych kwasów żółciowych na procesy oksydacyjne makrofagów w pęcherzyku żółciowym. Dane pochodzące z tego badania ujawniają występowanie w pęcherzykach żółciowych usuniętych chirurgicznie od pacjentów z cholesterolowymi kamieniami żółciowymi zwiększonej liczby makrofagów w warstwie mięśniowej w porównaniu z prawidłowym pęcherzykiem żółciowym. Co ciekawe, to podwójnie zaślepione, randomizowane, trwające 4 tygodnie badanie porównujące działanie UDCA z działaniem placebo u pacjentów z objawową kamicą pęcherzyka żółciowego, przewidzianych do cholecystektomii, wykazało, że ten hydrofilny kwas żółciowy prowadzi do zmniejszenia liczby aktywowanych makrofagów w warstwie mięśniowej oraz do zmniejszenia produkcji PGE2 w mięśniu pęcherzyka żółciowego. PG są produktami katalitycznymi cyklooksygenazy-2 (COX2) i są dobrze znanymi modulatorami funkcji mięśni gładkich przewodu pokarmowego. W naszym badaniu COX2 była głównie wyrażana w mięśniu przez makrofagi i stwierdzono bezpośrednią korelację między liczbą COX2 a liczbą komórek CD68 pozytywnych, które reprezentują makrofagi. Chociaż nie można definitywnie wykluczyć niewielkiego udziału innych typów komórek, takich jak komórki tuczne i komórki mięśniowe, w których produkcja PGE2 przyczynia się do mechanizmów cytoprotekcji, nasze wyniki potwierdzają hipotezę, że inny przeciwzapalny efekt UDCA może wynikać ze zmniejszenia liczby aktywowanych makrofagów, które są głównym źródłem produkcji PG. To odkrycie dodaje kolejny dowód na przeciwzapalne działanie tego hydrofilowego kwasu żółciowego.