DISCUSSION
Idealna kombinacja hormonów do wspomagania fazy lutealnej, dawka leku oraz właściwy czas cyklu do stosowania hormonów jest kontrowersyjną informacją w literaturze (Aboulghar, 2009).
W metaanalizie opublikowanej w 2015 r. wykazano, że dodanie estradiolu w fazie lutealnej nie poprawia wyników IVF/ICSI, nawet przy zastosowaniu różnych dawek dobowych lub różnych dróg podania: doustnej, dopochwowej i transdermalnej. Zidentyfikowano 15 odpowiednich randomizowanych badań kontrolowanych (włączono łącznie 2406 pacjentek), ale stwierdzono, że nie ma statystycznej różnicy, gdy we wspomaganiu fazy lutealnej stosuje się estradiol i progesteron (Huang et al., 2015).
Przeciwko temu, w metaanalizie opublikowanej w 2015 roku, przeanalizowano skuteczność progesteronu w porównaniu z progesteronem plus estrogenem w dowolnej postaci we wspomaganiu fazy lutealnej podczas IVF. Do badania włączono łącznie 11 artykułów. Wyniki analizy statystycznej wykazały, że leczenie progesteronem plus estrogenami częściej prowadziło do uzyskania ciąży niż leczenie samym progesteronem (pooled odds ratio 1,617, 95% przedział ufności 1,059-2,471; p=0,026). Nie stwierdzono istotnej różnicy między tymi dwoma schematami leczenia dla innych miar wyników. Jak wykazali autorzy, istniało ryzyko błędu systematycznego, ponieważ żaden z artykułów nie dotyczył lub nie przeprowadzał ślepej próby. Potencjalne ograniczenia tego badania obejmują ograniczony rozmiar próby (1756 badanych), włączenie różnych form i dawek suplementacji estrogenowej oraz włączenie badanych, którzy uczestniczyli w więcej niż 1 cyklu badania (Zhang i wsp.,2015).
Fatemi i wsp. (2006), w aprospektywnym, randomizowanym badaniu 201 kobiet z prawidłową odpowiedzią na leczenie gonadotropinami oceniali w cyklach IVF antagonistę GnRH dodatkową suplementację estradiolem do progesteronu w fazie lutealnej. Wyodrębniono dwie grupy, jedna z nich liczyła 100 pacjentek, z których 90 poddano transferowi zarodka i otrzymywało 600mg progesteronu dopochwowo. Druga grupa 101 kobiet, 92 poddane transferowi zarodka otrzymywały 600mg progesteronu w skojarzeniu z 4mg walerianu estradiolu dziennie. Bez znaczących różnic pomiędzy grupami pacjentów, stwierdzono, że wskaźnik implantacji na transfer zarodka wynosił 37.8% dla grupy otrzymującej tylko progesteron. 42,4% w grupie otrzymującej progesteron i estradiol (p=0,548, nieistotne). W odniesieniu do ciąży perembryo przeniesionej wskaźnik wynosił 28,9% w grupie, która używała tylko progesteronuversus 32,6% w grupie używającej progesteronu i estradiolu(p=0,633).
Podobnie autorzy stwierdzili, że prawdopodobieństwo ciąży nie jest zwiększonewhen to dodano 4mg estradiolu do progesteronu w fazie lutealnej wsparcia. Aby zminimalizować ewentualną stronniczość w tym badaniu, zastosowano stałą dawkę rekombinowanego FSh (rFSH) oraz stały protokół antagonisty GnRH. Ponadto, wszystkie zarodki przeniesiono w 3. dniu badania, a randomizacji dokonano na podstawie liczby przeniesionych zarodków. Wybór suplementacji 4mg estradiolu w niniejszym badaniu był randomizowany.
Ceyhan i wsp. (2008), w innym prospektywnym, randomizowanym badaniu z udziałem 60 kobiet z prawidłową odpowiedzią na gonadotropiny i pierwotną niepłodnością, wykazali, że w cyklach IVF z użyciem rFSH i antagonisty GnRH w stałej, wielodawkowej dawce, dodatkowa suplementacja estradiolem z progesteronem w grupie suplementowanej w porównaniu do grupy z samym progesteronem nie zwiększyła istotnie (p=0,72) wskaźników ciąż (56,5% vs.61.9%).
W tym badaniu, wsparcie fazy lutealnej było wykonywane od pierwszego dnia po przechwyceniu komórki jajowej do ósmego tygodnia ciąży i są używane 600mg/dzień mikronizowanego progesteronu w obu grupach, i 100mg/dzień, 2x/tydzień, transdermalestradiol w grupie badanej. Oprócz małej liczebności próby, uznanej przez autorów, jednym z błędów badania było to, że wskaźniki ciąż przedstawione w badaniu są zawyżone, ponieważ pacjentki ze słabej jakości zarodkami były odwoływane przed transferem embrionów, ponieważ pomoc publiczna w leczeniu niepłodności w Turcji jest ograniczona do trzech cykli na parę.
Kwon i wsp. (2013) przedstawili randomizowane badanie prospektywne, w którym wspomaganie fazy lutealnej rozpoczynano po wychwyceniu oocytów. Badaniem tym objęto 110 kobiet z uniwersyteckiej kliniki leczenia niepłodności w Seulu. Wykazano, że w cyklach z antagonistą GnRH dodanie estradiolu do progesteronu w celu suplementacji fazy lutealnej w porównaniu do izolowanego stosowania progesteronu zwiększyło istotnie (2,0% vs. 15,8%,p=0,035) odsetek implantacji zarodków u niepłodnych pacjentek, które poddały się IVF/ICSI. Ponadto, to uzupełniające zastosowanie znacząco (7.4%vs. 27.8%, p=0.010) zmniejszyło częstość występowania krwawienia z pochwy luteal.
W tym badaniu, wsparcie fazy lutealnej zostało wykonane z wychwytywania oocytów wykorzystywanych do wsparcia, w obu grupach 90mg/dobę dopochwowego progesteronu (Crinone 8%) andthe grupa testowa otrzymała dodatkowo 4mg/dobę walerianianu estradiolu doustnie do czasu potwierdzenia ciąży. Do dziesiątego tygodnia ciąży stosowano już progesteron. Pomimo lepszych wyników grupy testowej w porównaniu do stawki i wdrożenia, w kategorii wskaźnik ciąż na cykl, nie było statystycznie istotnego wzrostu (48,5% vs. 37,0%,p>0,05).
Ismail Madkour i wsp. (2016)w nowszym badaniu, również prospektywnym, randomizowanym, obejmującym 259 pacjentów zgodzili się, że nie ma korzyści w związku z suplementacją fazy lutealnej dodatkowym stosowaniem estradiolu z progesteronem w cyklach ICSI. W¶ród tych 259 pacjentek 220 spełniało kryteria wł±czenia do badania, stosuj±c do stymulacji jajników protokół z antagonist± GnRH. Warto zauważyć, że nie było znaczącej różnicy pomiędzy pacjentkami, które zostały podzielone na dwie grupy po 110, przy czym grupa pierwsza otrzymywała dopochwowo progesteron w dawce 90mg dziennie, a druga grupa oprócz progesteronu otrzymywała 2mg estradiolu dwa razy dziennie. W rezultacie stwierdzono, że wskaźniki ciąż po transferze zarodków nie wykazały istotnej różnicy pomiędzy grupą 1 (39,09%) i 2 (43,63%) (p=0,3). Podobnie, wskaźniki ciąż na transfer zarodków nie wykazały istotnej różnicy w grupie 1 – 32,7% i w grupie 2 – 32,7% (p=0,1). Innym faktem, który dostarcza nam artykuł jest to, że nie było istotnej różnicy w implantacji i aborcji.
Autorzy zwracają uwagę, że wyniki znalezione w artykule są związane z protokołami z antagonistą GnRH do istnienia, a następnie potrzebę oceny cykli protokołów z długim agonistą GnRH. Poza tym, jest poszukiwanie poprzez duże próby i analizy celu, rola estradiolu w fazie lutealnej uzupełnienie wIVF/ICSI i dawki dla tego samego.
Jednym z uprzedzeń, które należy rozwiązać dla udanego wsparcia fazy lutealnej jest idealday cyklu początku. Badania pokazują, że bardzo wczesne wysokie poziomy progesteronu w fazie lutealnej, mają tendencję do obniżania wskaźników ciąż. Dlatego też, wykonując późne wsparcie fazy lutealnej, uzyskuje się lepszą synchronizację między zarodkiem a endometriumwhile transfer zarodka jest wykonywany. Wskaźnik ciąż minimalnych jest osiągany wcześniej u pacjentek, które otrzymały dawkę progesteronu (dzień 2 lub 3) w porównaniu z pacjentkami, które otrzymały dawkę progesteronu w fazie późnej (dzień 4 lub 5).