Brimonidyna jest selektywnym agonistą adrenoreceptorów alfa-2, który łatwo przekracza barierę krew-mózg. W badaniach przedklinicznych na małpach istniały pewne dowody na to, że lek ten osiąga swoje działanie hipotensyjne w oku poprzez działanie na receptory w OUN,5 ale u ludzi uważa się, że działa obwodowo, hamując wytwarzanie wody i zwiększając odpływ pęcherzykowo-oczodołowy. Działania niepożądane brimonidyny obejmują sedację, w której pośredniczą receptory postsynaptyczne zlokalizowane w locus coeruleus, za barierą krew-mózg; niedociśnienie i bradykardię, które uważa się za związane zarówno z działaniem ośrodkowym, jak i obwodowym. Wykazano, że wywoływanie hipotensji, jak również sedacji przez agonistów alfa-2 dobrze koreluje z ich zdolnością do przekraczania bariery krew-mózg. W przypadku stosowania miejscowego bryzonidyny 0,2% odnotowano skurcz naczyń krwionośnych przedniego odcinka oka, prawdopodobnie za pośrednictwem miejscowych, pozareceptorowych receptorów alfa-2.6
Bryzonidyna 0,2% stosowana miejscowo jest szeroko stosowana u dorosłych w długotrwałym leczeniu jaskry i wiadomo, że wiąże się z miejscowymi i ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi. Częstość występowania ocznych działań niepożądanych (przekrwienie spojówek, zapalenie brzegów powiek, alergia, obrzęk spojówek, pęcherzyki spojówkowe, uczucie ciała obcego, pieczenie, zamglenie) w seriach u dorosłych waha się od 27 do 38%.7,8 Częstość ogólnoustrojowych działań niepożądanych (senność, duszność, zawroty głowy, ból głowy, obniżenie nastroju) w seriach u dorosłych waha się od 20 do 52%,9,10 przy czym w jednym z badań wykazano, że występują one częściej u pacjentów w wieku powyżej 60 lat10 , a w innym, że czynnikiem ryzyka jest zwiększone stężenie leku (trzy badane stężenia: 0.08, 0,2 i 0,5%).7 Przerwanie terapii z powodu działań niepożądanych u dorosłych wynosiło zaledwie 4%9 w jednym badaniu i aż 26% w innym10 (około dwa razy więcej ogólnoustrojowych niż miejscowych działań niepożądanych, co jest wynikiem podobnym do wyników naszego badania u dzieci). Zgłaszano niewielkie obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego u dorosłych (2,8 mmHg, SD=20, n=34) związane ze stosowaniem brymonidyny 0,2%, bez wpływu na rozkurczowe ciśnienie tętnicze lub częstość tętna.8 U jednego 68-letniego mężczyzny odnotowano ostrą psychozę.11
Wiele miejscowych leków hipotensyjnych nie jest dopuszczonych do stosowania u dzieci i dostępnych jest niewiele danych dotyczących bezpieczeństwa. W 1998 r. producent miejscowo stosowanej brymonidyny 0,2% (Alphagan®; Allergan, Irvine, CA, USA) zalecił, aby nie stosować preparatu Alphagan® u dzieci po doniesieniach, że u dwóch niemowląt wystąpiła bradykardia, hipotensja, hipotermia, hipotonia i bezdech (Joseph Lambert MD, Allergan: notification of labelling change to Pediatric Use section of Alphagan®, 12 stycznia 1998 r.). Zgodnie z naszą wiedzą istnieje pięć wcześniej opublikowanych opisów przypadków takich działań niepożądanych dotyczących niemowląt1,2,3,4 oraz jedna opublikowana seria, która wskazuje na częstość występowania działań niepożądanych u dzieci.12
Pośród pięciu wcześniejszych opisów przypadków dotyczących niemowląt, pierwszy przypadek dotyczył 3-miesięcznego dziecka (również otrzymującego latanoprost 0,005%), u którego wystąpiło osłupienie z szybkim oddechem i suchością błon śluzowych 20 min po zastosowaniu jednej kropli brymonidyny 0,2%. Stopniową poprawę obserwowano przez 20 h bez leczenia.1 W drugiej pracy opisano dwa przypadki:2 11-dniowego niemowlęcia, które stało się ospałe, bezdechowe, wiotkie i blade 10 min po pierwszym zakropleniu bryzonidyny 0,2%, oraz 5-miesięcznego dziecka, u którego podobne objawy utrzymywały się przez 2,5 h. Czwarty przypadek dotyczył 8-tygodniowego dziecka, u którego wystąpiły ciężkie epizody wiotkie, prowadzące do utraty przytomności 10 dni po rozpoczęciu stosowania bryzonidyny 0,2%. Objawy ustąpiły po odstawieniu leku.3 Piąty przypadek dotyczył 4-tygodniowego dziecka, u którego wystąpiła przerywana śpiączka bez bezdechu (reagująca na leczenie naloksonem), co było związane z podawaniem brymonidyny w dawce 0,2%. Stężenia brymonidyny w osoczu wynosiły 1459 i 700 pg/ml, pobrane odpowiednio 0-3 i 6 h po podaniu. Stężenia w osoczu w badaniach z udziałem dorosłych wykazują maksymalne stężenie 60 pg/ml.4
Jedyna opublikowana wcześniej seria dzieci leczonych produktem Alphagan® (n=30, średni wiek 10,5 roku, średni okres obserwacji 10,8 miesiąca) wykazała, że dwoje małych dzieci (w wieku 2,4 i 3,7 roku) wielokrotnie traciło przytomność po podaniu brymonidyny oraz że pięcioro innych dzieci (w wieku 4,0-14,4 roku) odczuwało skrajne zmęczenie po podaniu leku.12. Nie zgłaszano żadnych miejscowych działań niepożądanych.
Duża ogólnoustrojowa absorpcja kropli do oczu z brymonidyną występuje u dorosłych, szczytowe stężenie w osoczu występuje w ciągu 1-4 h, a okres półtrwania wynosi około 2,5 h. Metabolizm ogólnoustrojowy brymonidyny zachodzi głównie w wątrobie, a wydalanie z moczem jest główną drogą eliminacji leku i jego metabolitów. Zwiększona wrażliwość niemowląt na brymonidynę może wynikać z ich wielkości (nie dostosowuje się dawki), nadmiernego wchłaniania ogólnoustrojowego, niedojrzałego metabolizmu i wydalania (reakcje wątrobowe fazy I nie osiągają dojrzałości do 6 miesiąca życia), niedojrzałej bariery krew-mózg lub zwiększonej wrażliwości receptorów. Chociaż duże stężenia w osoczu mogą odpowiadać za ogólnoustrojowe działania niepożądane obserwowane u niemowląt, jest mało prawdopodobne, aby odpowiadały one za omdlenia i zmęczenie u starszych dzieci.
W tym badaniu u 18% dzieci wystąpiły ogólnoustrojowe działania niepożądane wystarczające do konieczności odstawienia leku. Średni wiek tej podgrupy wynosił 9,5 roku (6-12 lat). Możliwe jest, że u innych osób upośledzenie wykształcenia mogło pozostać niezauważone. Chociaż preferowane są większe badania, randomizowane, kontrolowane próby z lekami niezarejestrowanymi u dzieci są trudne z etycznego punktu widzenia. Sugerujemy, aby nie stosować miejscowo brymonidyny u niemowląt, a u starszych dzieci jedynie z zachowaniem ostrożności. Możliwe strategie zmniejszania ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych u dzieci, u których uważa się ją za niezbędną, mogą obejmować zmniejszenie dawki lub rozcieńczenie przez farmaceutę, usunięcie nadmiaru kropli z powiek oraz stosowanie cyfrowego ucisku na punkciki i (lub) kanaliki przez 3 min po założeniu leku.