Nowa generacja leków na ból głowy

Peter Goadsby siedział na widowni, zaintrygowany. Australijski student medycyny przyjechał do Lund w Szwecji na konferencję w czerwcu 1985 roku. Studiował migrenę, a podczas tego szczególnego wykładu o układzie trójdzielno-naczyniowym – sieci nerwów połączonych z naczyniami krwionośnymi w głowie – coś kliknęło. Zdał sobie sprawę, że ta ścieżka może być sposobem na zrozumienie migreny.

Przedstawił się prelegentowi, lekarzowi z lokalnego szpitala uniwersyteckiego o nazwisku Lars Edvinsson. Przy kawie obaj dyskutowali o potencjalnych biomarkerach migreny w układzie trójdzielno-naczyniowym – w tym o cząsteczce zwanej peptydem związanym z genem kalcytoniny (CGRP), która została odkryta kilka lat wcześniej. CGRP to neuropeptyd, który neurony wykorzystują do komunikacji, a Edvinsson podejrzewał, że może on odgrywać kluczową rolę w migrenie. Rozmowa zapoczątkowała współpracę, która położyła kliniczne podwaliny pod klasę leków, które 35 lat później przynoszą ulgę ludziom cierpiącym na migrenę.

„Zaczęło się od poszukiwania markera, od zadania pytania, co może być związane z bólem” – mówi Goadsby, obecnie neurolog w King’s College London. „Skończyło się na czymś większym niż to.”

Od 2018 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła sześć leków, które blokują albo CGRP, albo jego receptor. Leki te są podobnie skuteczne jak obecne terapie, ale miały dramatyczny wpływ, dzięki ich względnemu brakowi skutków ubocznych i faktowi, że działają dla wielu osób, dla których inne leki zawodzą. „Nie działają one w żadnym wypadku dla wszystkich” – mówi Andrew Charles, neurolog z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles. „Ale potencjał dla tego rodzaju odpowiedzi zmieniającej życie jest naprawdę czymś, czego nigdy wcześniej nie doświadczyłem.”

Badacze szukają teraz sposobów na leczenie innych rodzajów bólu głowy za pomocą tych samych leków ukierunkowanych na CGRP. Jednak pomimo sukcesu tych leków, rola CGRP w migrenie nie jest w pełni zrozumiała. Badając, w jaki sposób cząsteczka ta przyczynia się do nadwrażliwości na bodźce czuciowe, która jest charakterystyczna dla migreny, naukowcy rozszyfrowują złożone podłoże choroby – co może doprowadzić do opracowania kolejnych terapii migreny.

Wspólne, ale złożone

Migrena jest powszechnym zaburzeniem neurologicznym, dotykającym około 14% światowej populacji. Jest ona również bardzo osłabiająca. Ataki migreny mogą trwać godzinami, a nawet dniami, powodując intensywny ból, jak również wrażliwość na światło, dźwięk, zapach i dotyk. Chorzy często muszą zmagać się z nudnościami i wymiotami, a około jedna czwarta doświadcza także zaburzeń widzenia zwanych aurą. W sumie migrena zajmuje drugie miejsce po bólu dolnego odcinka kręgosłupa pod względem lat straconych z powodu niepełnosprawności, a koszty leczenia i utraty produktywności szacuje się na około 80 miliardów dolarów rocznie w Stanach Zjednoczonych. „Nie sądzę, aby doceniano wystarczająco powszechnie, jak uciążliwa jest migrena” – mówi Goadsby.

Niestety, ponieważ migrena jest tak złożona, okazała się trudnym schorzeniem do leczenia. Wiele terapii migreny to leki przeznaczone do leczenia innych chorób. Leki przeciwdepresyjne, przeciwdrgawkowe, leki obniżające ciśnienie krwi i onabotulinumtoxin A – inaczej znany jako Botox – są stosowane w celu zapobiegania migrenie. W latach 90. pojawiła się klasa leków specyficznych dla migreny, zwanych triptanami. Te leczą ataki, gdy się zdarzają, aktywując receptory serotoniny, i zapewniają co najmniej dwugodzinną ulgę w bólu nawet połowie osób z migreną.

Leki ukierunkowane na GRP są podobnie skuteczne. U tych, którzy biorą je, aby zapobiec migrenie, prawie całkowicie przerywają ataki u około 25% osób, mówi Edvinsson. Kolejne 50% lub tak zgłosić umiarkowaną poprawę, z mniejszą liczbą ataków, a reszta nie reaguje w ogóle. „Ogólnie rzecz biorąc, te leki nie są bardziej skuteczne niż leki, które już mamy” – mówi Jes Olesen, neurolog z Uniwersytetu w Kopenhadze. „Ale nowe leki przynoszą ogromne korzyści.”

Wcześniejsze leki niosą ze sobą ryzyko skutków ubocznych, a nawet specyficzne dla migreny tryptany mogą powodować nudności, przyspieszone bicie serca i zmęczenie. Ale leki ukierunkowane na CGRP, stosowane do tej pory w leczeniu ostrych ataków, wydają się powodować jedynie niewielkie skutki uboczne, takie jak zaparcia, u niewielkiej części osób.

Jednakże istnieją pewne obawy, że ponieważ CGRP jest również silnym czynnikiem rozszerzającym naczynia krwionośne, blokowanie go może podnieść długoterminowe ryzyko udaru lub ataku serca. „Największe pytanie dotyczy tego, czy u osób, które przez długi czas przyjmowały leki z CGRP, wystąpią efekty uboczne ze strony układu sercowo-naczyniowego” – mówi Susan Brain, farmakolog z King’s College w Londynie. Wskazówki dotyczące niepożądanych efektów sercowo-naczyniowych zaobserwowano u myszy, u których leczenie antagonistami receptora CGRP pogorszyło udar1, ale badania na ludziach nie wykazały jeszcze tego problemu. Jak zauważa Brain, może to wynikać z faktu, że większość osób cierpiących na migrenę ma mniej niż 50 lat i dlatego rozpoczynają leczenie ze stosunkowo niskim ryzykiem chorób układu krążenia.

Inną zaletą leków ukierunkowanych na CGRP jest to, że wykorzystują one inny mechanizm niż poprzednie terapie. „Potrzebujemy wielu różnych leków, ponieważ jeden rozmiar nie pasuje do wszystkich” – mówi Olesen. Dla ludzi, którzy bezskutecznie próbowali wszystkich innych leków na migrenę, leki blokujące CGRP mogą przynieść rozpaczliwie potrzebną ulgę.

Podróż odkrywcza

Wkrótce po odkryciu CGRP w 1982 roku, Edvinsson i inni badacze stwierdzili, że jest on obecny w połowie nerwów w zwoju trójdzielnym – strukturze ciał komórkowych, która znajduje się za twarzą i służy jako węzeł czuciowy twarzy i głowy.

W tym czasie migrena była uważana za chorobę naczyniową, związaną z regulacją przepływu krwi w mózgu. Ponieważ wiadomo było, że CGRP rozszerza naczynia krwionośne, Edvinsson uznał, że cząsteczka ta może mieć związek z migreną. Chociaż obecnie badania wskazują, że migrena ma podłoże neurologiczne, CGRP nadal odgrywa kluczową rolę w migrenowym bólu głowy.

Po spotkaniu w Lund, Goadsby współpracował z Edvinssonem, aby przejść od badania modeli zwierzęcych i próbek tkanek do pacjentów. Para pobrała próbki krwi z żyły szyjnej osób doświadczających ataku migreny, a następnie ponownie, gdy ból ustąpił. Odkryli, że poziom CGRP był podwyższony podczas ataku, po czym spadał do normalnego poziomu, gdy atak się skończył2. Swoje wyniki opublikowali w 1990 roku, po czym wzmocnili związek trzy lata później w badaniu pokazującym, że sumatryptan, jeden z nowych leków na migrenę typu triptan, obniża poziom CGRP3.

Związek ten został jeszcze bardziej ugruntowany w 2002 roku, kiedy zespół badaczy wywołał atak u osób podatnych na migrenę poprzez wstrzyknięcie CGRP4. „Kiedy substancja może to zrobić,” mówi Olesen, który był częścią badania, „wtedy wiesz, że jesteś całkiem w biznesie.”

Dwa lata później Olesen przeprowadził badanie proof-of-concept, w którym wykazał, że mała cząsteczka blokująca receptor dla CGRP może złagodzić objawy ataku migreny5. Później zidentyfikowano inne, podobne, bardziej skuteczne cząsteczki, znane jako gepanty. Dwie z nich otrzymały zatwierdzenie FDA w grudniu 2019 r. i lutym 2020 r. do leczenia ostrej migreny, w postaci tabletek przyjmowanych doustnie na początku ataku. FDA zatwierdziła również cztery przeciwciała monoklonalne anty-CGRP do zapobiegania migrenie: trzy w 2018 roku i jeden w lutym 2020 roku. Muszą one być wstrzykiwane co miesiąc lub co kwartał.

Odkrywanie mechanizmu

Wszystkie te leki mają za zadanie powstrzymać CGRP przed dotarciem do receptora, albo poprzez blokowanie receptora, albo wiązanie się z samym CGRP. Ale dokładnie jak to wpływa na migrenę jest niepewne.

Nadal nie wiadomo, czy leki blokują CGRP w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS; mózg i rdzeń kręgowy) czy w obwodowym układzie nerwowym: żadne dowody nie wskazują jednoznacznie w żadną stronę. Wydaje się mało prawdopodobne, że podstawowy mechanizm dla zaburzenia tak złożonego jak migrena rezyduje tylko w nerwach obwodowych, Goadsby mówi.

Rodent eksperymenty sugerują, że CGRP nie działa w mózgu. Ale OUN jest chroniony przez barierę krew-mózg (BBB), która zapobiega przedostawaniu się dużych cząstek – takich jak przeciwciała CGRP. Gepanty są znacznie mniejsze: jeśli przeciwciała byłyby wielkości futbolu amerykańskiego, gepanty byłyby tak małe jak ziarnko ryżu, mówi Edvinsson. Mimo to, tylko niewielka część z nich przechodzi przez BBB.

Większość badaczy migreny podejrzewa, że leki te zakłócają działanie CGRP poza OUN, np. w nerwach trójdzielnych lub oponach mózgowych – warstwach pomiędzy mózgiem a czaszką – skąd może pochodzić ból migrenowy.

Prawdopodobnie najprostszą teorią jest to, że CGRP uwrażliwia te nerwy obwodowe, które z kolei wysyłają sygnały do OUN, które wywołują ból i wrażliwość na bodźce sensoryczne związane z migreną. Pytanie dla badaczy brzmi teraz „jak dokładnie to robi”, mówi Andrew Russo, neurobiolog z Uniwersytetu Iowa w Iowa City.

Jedną z możliwości jest to, że kiedy CGRP wiąże się ze swoim receptorem, uwrażliwia nerwy poprzez zwiększenie ich szybkości odpalania. Ponadto, jak Russo i inni proponują, CGRP może wywołać reakcję zapalną. Na przykład, CGRP może powodować, że komórki glejowe (nieneuronalne komórki układu nerwowego) i pobliskie komórki odpornościowe uwalniają związki zapalne, takie jak cytokiny. Związki te mogą zmienić środowisko wokół zakończeń nerwowych i uczynić je bardziej wrażliwymi na bodźce sensoryczne. CGRP może również indukować uwalnianie takich związków z komórek naczyniowych w naczyniach krwionośnych.

Co więcej, CGRP może aktywować receptory bólu poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych. Kiedy naczynia rozszerzają się w zwoju nerwu trójdzielnego, Russo mówi, że mogą one naciskać na receptory bólu na sąsiednich nerwach. Receptory te reagują na nacisk i uwalniają sygnały bólowe, które z kolei wyzwalają uwalnianie większej ilości CGRP w pętli sprzężenia zwrotnego.

Nawet przewód pokarmowy może być zaangażowany w to, jak CGRP działa w migrenie. U niektórych osób pewne pokarmy mogą wywołać atak migreny. Przeciwciało CGRP erenumab może powodować zaparcia, a badanie, którego współautorem był Olesen, wykazało, że wstrzykiwanie CGRP prowadziło do problemów żołądkowo-jelitowych, takich jak biegunka. „Możliwe, że CGRP działa w przewodzie pokarmowym, co u niektórych osób wywołuje ataki” – mówi Greg Dussor, neurobiolog z University of Texas w Dallas.

Poza migreną

Pomimo utrzymującej się niepewności co do tego, w jaki sposób leki ukierunkowane na CGRP łagodzą migrenę, naukowcy i klinicyści badają, czy można je wykorzystać w szerszym zakresie. Na przykład, podczas gdy przeciwciała CGRP zapobiegają atakom migreny, a gepanty leczą ostre ataki, co najmniej jeden lek może robić obie te rzeczy. W marcu firma Biohaven Pharmaceuticals z New Haven w stanie Connecticut ujawniła obiecujące wyniki badania III fazy nad zapobieganiem migrenie za pomocą rimegepantu, gepantu, który został już zatwierdzony do leczenia ostrej migreny. W przeciwieństwie do przeciwciał, które muszą być wstrzykiwane, rimegepant przychodzi w pigułce, i byłby łatwiejszy do podjęcia. „To zaczyna zacierać różnicę między ostrym leczeniem a leczeniem zapobiegawczym”, mówi Charles.

Badacze badają również zastosowanie leków ukierunkowanych na CGRP u dzieci z migreną. Obecnie trwa rekrutacja do badań klinicznych nad przeciwciałem erenumab u dzieci. Wcześniej Charles leczył już niektóre dzieci za pomocą tych leków. „Nasze praktyczne doświadczenie w dzieci jest to, że mogą one być bardzo skuteczne,” mówi. „Ale nie udowodniliśmy tego systematycznie.”

Leki znajdują również zastosowanie w łagodzeniu innych upośledzających zaburzeń bólu głowy, takich jak klasterowe bóle głowy, w których intensywny ból może uderzać kilka razy dziennie przez tygodnie, a nawet miesiące na raz. W 2018 r. badanie wykazało, że wstrzykiwanie ludziom, którzy doświadczają klasterowego bólu głowy z CGRP, wywołało atak6. W następnym roku, po przeprowadzeniu badania klinicznego, FDA zatwierdziła stosowanie przeciwciała CGRP galcanezumab w leczeniu epizodycznych klasterowych bólów głowy.

CGRP może również okazać się przydatnym celem w leczeniu bólów głowy, które powstają po urazie głowy. „Istnieje bardzo duża szansa, że będzie on pomocny w pourazowych bólach głowy” – mówi Charles. Wiele objawów wstrząśnienia mózgu, takich jak zawroty głowy i wrażliwość na światło, jest podobnych do tych, które towarzyszą migrenie, a naukowcy wykazali, że przeciwciała CGRP mogą zapobiec pojawieniu się tych objawów u gryzoni, które doznały wstrząśnienia mózgu. W czerwcu naukowcy opublikowali wyniki pierwszego badania klinicznego, w którym wykazali, że przeciwciało CGRP erenumab może pomóc w zmniejszeniu częstotliwości pourazowych bólów głowy u ludzi7.

Mniej optymizmu jest natomiast w przypadku napięciowych bólów głowy. Są one zasadniczo różne od migreny, mówi Goadsby. Ludzie z napięciowymi bólami głowy mają tendencję do odczuwania tylko bólu i nie mają nadwrażliwości, a koncentracja na zadaniu może przynieść ulgę – efekt przeciwny do tego, który obserwuje się w migrenie. Niektórzy badacze mają nieco więcej nadziei. Russo, na przykład, zauważa, że niektóre ataki migreny zaczynają się od napięciowego bólu głowy, co sugeruje, że może istnieć pewne biologiczne podobieństwo. A Dussor zwraca uwagę, że napięciowe bóle głowy mogą być związane z napinaniem mięśni szyi i głowy, co może wpływać na otaczające je czuciowe włókna nerwowe i uwalniać CGRP. Nie jest jednak jasne, jak istotną rolę może odgrywać CGRP, jeśli w ogóle. „Dla napięciowego bólu głowy, nie sądzę, że to będzie działać,” Russo powiedział. „Ale to będzie fascynujące, aby się dowiedzieć.”

Wielkie możliwości

CGRP nie jest jedyną cząsteczką zaangażowaną w migrenę. „Tak się złożyło, że to właśnie ona została wcześnie zidentyfikowana” – mówi Dussor. Sam fakt, że leki, które celują w CGRP nie działają u każdej osoby z migreną – i zazwyczaj nie eliminują całkowicie migreny nawet u tych, którzy reagują – sugeruje, że inne cząsteczki są zaangażowane. „Jest to zbyt złożone zaburzenie, by można je było przypisać jednemu peptydowi” – mówi.

Innym neuropeptydem, który już przykuwa uwagę badaczy, jest przysadkowy peptyd aktywujący cyklazę adenylanową (PACAP). Podobnie jak CGRP, jest to czynnik rozszerzający naczynia krwionośne, znajdujący się w nerwie trójdzielnym. I również jak CGRP, poziom PACAP wzrasta podczas ataków migreny. Ponadto, zastrzyki PACAP mogą wywoływać ataki podobne do migreny u osób, które wcześniej doświadczały migreny, a u innych osób łagodne lub umiarkowane bóle głowy. W związku z tym kilka firm farmaceutycznych opracowuje i testuje przeciwciała PACAP w badaniach klinicznych.

PACAP może być tylko początkiem. Istnieje już 100 znanych neuropeptydów, a w ludzkim genomie zakodowanych jest ponad 1000 peptydów. Większość z nich prawdopodobnie nie ma związku z migreną, ale ogromna liczba sugeruje otwarte możliwości. „Myślę, że będzie wiele innych peptydów zaangażowanych w migrenę,” mówi Russo, który zidentyfikował tuzin kandydatów. Wiele peptydów może oznaczać wiele leków blokujących peptydy – i ulgę dla tych, którzy nie reagują na leki anty-CGRP.

Historia CGRP jest jedną z sukcesów. Przed nim, bez niczego konkretnego do określenia ilościowego lub zdefiniowania zaburzenia, migrena spotkała się z lekceważącym podejściem, według badaczy migreny. „Odkrycie, że CGRP jest zaangażowany w migrenę jest tak ważne, ponieważ był to pierwszy krok do ustalenia biochemii migreny,” mówi Russo.

Podróż była szczególnie satysfakcjonująca dla Edvinssona i Goadsby’ego, którzy spędzili swoją karierę prowadząc badania podstawowe do leku, który teraz stosują w leczeniu pacjentów. „Nigdy nie sądziłem, że dożyję dnia, w którym będę mógł wypisać receptę na coś, czego pomysłodawcą byłem ja” – mówi Goadsby. Jak mówi Edvinsson, pacjenci piszą listy i wysyłają kwiaty z wyrazami wdzięczności. „To tak, jakby ich życie było szare, a nagle zobaczyli słońce.”