W systemach biologicznych metylacja jest realizowana przez enzymy. Metylacja może modyfikować metale ciężkie, regulować ekspresję genów, przetwarzanie RNA i funkcję białek. Została ona uznana za kluczowy proces leżący u podstaw epigenetyki.
MetanogenezaEdit
Metanogeneza, proces, który generuje metan z CO2, obejmuje serię reakcji metylacji. Reakcje te są przeprowadzane przez zestaw enzymów hodowanych przez rodzinę beztlenowych mikroorganizmów.
W odwróconej metanogenezie metan służy jako czynnik metylujący.
O-metylotransferazyEdit
Duża różnorodność fenoli ulega O-metylacji, dając pochodne anizolu. Proces ten, katalizowany przez enzymy takie jak O-metylotransferaza kafeilo-CoA, jest kluczową reakcją w biosyntezie lignoli, prekursorów ligniny, głównego składnika strukturalnego roślin.
Rośliny wytwarzają flawonoidy i izoflawony z metylacją na grupach hydroksylowych, czyli wiązaniach metoksylowych. Ta 5-O-metylacja wpływa na rozpuszczalność flawonoidów w wodzie. Przykładami są 5-O-metylogenisteina, 5-O-metylmyricetyna lub 5-O-metylokwercetyna, znana również jako azaleatyna.
ProteinsEdit
Metylacja, wraz z ubikwityną i fosforylacją, jest głównym biochemicznym procesem modyfikującym funkcję białka. Najbardziej rozpowszechnione metylacje białek wytwarzają specyficzne histony z argininy i lizyny. Podatne na metylację są również histydyna, glutaminian, asparagina, cysteina. Niektóre z tych produktów to S-metylocysteina, dwa izomery N-metylohistydyny i dwa izomery N-metyloargininy.
Syntaza metioninyEdit
Syntaza metioniny regeneruje metioninę (Met) z homocysteiny (Hcy). Ogólna reakcja przekształca 5-metylotetrahydrofolian (N5-MeTHF) w tetrahydrofolian (THF), jednocześnie przenosząc grupę metylową do Hcy, aby utworzyć Met. Syntazy metioniny mogą być kobalaminozależne i kobalaminoniezależne: Rośliny mają obie, zwierzęta zależą od formy metylokobalaminozależnej.
W metylokobalaminozależnych formach enzymu reakcja przebiega dwuetapowo w reakcji ping-pongowej. Enzym jest początkowo wprowadzany w stan reaktywny przez przeniesienie grupy metylowej z N5-MeTHF do Co(I) w związanej z enzymem kobalaminie (Cob), tworząc metylokobalaminę (Me-Cob), która zawiera teraz Me-Co(III) i aktywuje enzym. Następnie, Hcy, która skoordynowała się z związanym z enzymem cynkiem tworząc reaktywny tiolan, reaguje z Me-Cob. Aktywowana grupa metylowa jest przenoszona z Me-Cob na tiolan Hcy, który regeneruje Co(I) w Cob, a Met jest uwalniany z enzymu.
Metale ciężkie: arsen, rtęć, kadmEdit
Biometylacja jest ścieżką przekształcania niektórych pierwiastków ciężkich w bardziej mobilne lub bardziej śmiercionośne pochodne, które mogą dostać się do łańcucha pokarmowego. Biometylacja związków arsenu rozpoczyna się od tworzenia metanaronów. Tak więc trójwartościowe nieorganiczne związki arsenu są metylowane w celu otrzymania metanearsonianu. S-adenozylometionina jest donorem metylu. Metanearsoniany są prekursorami dimetylarsonianów, ponownie w cyklu redukcji (do kwasu metyloarsonowego), po której następuje druga metylacja. Pokrewne ścieżki mają zastosowanie do biosyntezy metylortęci.
Metylacja epigenetycznaEdit
Metylacja DNA/RNAEdit
Metylacja DNA u kręgowców zachodzi zwykle w miejscach CpG (miejsca cytozynowo-fosforanowo-guaninowe – czyli tam, gdzie po cytozynie bezpośrednio następuje guanina w sekwencji DNA). Metylacja ta prowadzi do przekształcenia cytozyny w 5-metylocytozynę. Powstawanie Me-CpG jest katalizowane przez enzym metylotransferazę DNA. U ssaków metylacja DNA jest powszechna w komórkach ciała, a metylacja miejsc CpG wydaje się być domyślna. Ludzkie DNA ma około 80-90% miejsc CpG zmetylowanych, ale istnieją pewne obszary, znane jako wyspy CpG, które są bogate w CG (wysoka zawartość cytozyny i guaniny, składające się z około 65% reszt CG), gdzie żadne z nich nie jest zmetylowane. Są one związane z promotorami 56% genów ssaków, w tym wszystkich genów ulegających wszechobecnej ekspresji. Od jednego do dwóch procent ludzkiego genomu stanowią klastry CpG, a istnieje odwrotna zależność pomiędzy metylacją CpG a aktywnością transkrypcyjną. Metylacja przyczyniająca się do dziedziczenia epigenetycznego może zachodzić zarówno poprzez metylację DNA, jak i metylację białek. Nieprawidłowa metylacja ludzkich genów może prowadzić do rozwoju chorób, w tym nowotworów. Podobnie metylacja RNA zachodzi w różnych gatunkach RNA, takich jak: tRNA, rRNA, mRNA, tmRNA, snRNA, snoRNA, miRNA i wirusowe RNA. Różne strategie katalityczne są wykorzystywane do metylacji RNA przez różne metylotransferazy RNA. Uważa się, że metylacja RNA istniała już przed metylacją DNA we wczesnych formach życia rozwijających się na Ziemi.
N6-metyladenozyna (m6A) jest najczęstszą i najobficiej występującą modyfikacją metylacyjną w cząsteczkach RNA (mRNA) obecnych u eukariotów. 5-metylocytozyna (5-mC) również powszechnie występuje w różnych cząsteczkach RNA. Ostatnie dane silnie sugerują, że metylacja m6A i 5-mC RNA wpływa na regulację różnych procesów biologicznych, takich jak stabilność RNA i translacja mRNA, oraz że nieprawidłowa metylacja RNA przyczynia się do etiologii chorób człowieka.
Metylacja białekEdit
Metylacja białek zazwyczaj zachodzi na resztach aminokwasowych argininy lub lizyny w sekwencji białka. Arginina może być metylowana raz (monometylowana arginina) lub dwa razy, z obiema grupami metylowymi na jednym azocie końcowym (asymetryczna dimetyloarginina) lub jedną na obu azotach (symetryczna dimetyloarginina), przez białkowe metylotransferazy argininy (PRMT). Lizyna może być metylowana raz, dwa lub trzy razy przez metylotransferazy lizyny. Metylacja białek została najlepiej poznana w histonach. Przeniesienie grup metylowych z S-adenozylometioniny do histonów jest katalizowane przez enzymy znane jako metylotransferazy histonowe. Histony, które są metylowane na określonych resztach, mogą działać epigenetycznie, aby represjonować lub aktywować ekspresję genów. Metylacja białek jest jednym z rodzajów modyfikacji posttranslacyjnej.
EwolucjaEdit
Metabolizm metylu jest bardzo stary i można go znaleźć we wszystkich organizmach na Ziemi, od bakterii do ludzi, co wskazuje na znaczenie metabolizmu metylu dla fizjologii. Rzeczywiście, farmakologiczne hamowanie globalnej metylacji u gatunków takich jak człowiek, mysz, ryba, mucha, robak obły, roślina, glony i sinice powoduje takie same skutki dla ich rytmów biologicznych, wykazując konserwowane fizjologiczne role metylacji w trakcie ewolucji.