Meriwether Lewis urodził się w Albemarle County, w Wirginii w 1774 roku; jako pierwsze dziecko Lucy Meriwether i Williama Lewisa. Jego ojciec zmarł w 1779 roku na zapalenie płuc, a wkrótce potem jego matka wyszła ponownie za mąż i przeniosła rodzinę do Georgii. Mieszkając w Georgii, Lewis często podróżował do Wirginii, by zarządzać rodzinnym majątkiem. Lata później, gdy Lewis był w wieku kilkunastu lat, jego ojczym również zmarł, pozostawiając Lewisa jako głowę rodziny dla matki i czwórki rodzeństwa.
Lewis zaciągnął się do armii amerykańskiej w 1794 roku, a do 1800 roku został awansowany na kapitana. Będąc w armii zaprzyjaźnił się z dowódcą, Williamem Clarkiem. W 1801 roku został osobistym sekretarzem Thomasa Jeffersona, po tym jak Jefferson został wybrany na prezydenta w 1800 roku. Lewis i Jefferson mieszkali blisko siebie w Wirginii i dzięki temu dobrze się poznali. Lewis pełnił tę funkcję do 1803 r., kiedy to został wybrany do poprowadzenia ekspedycji na Zachód.
Lewis przygotowywał się do swojej podróży, zaopatrując się w zapasy i ucząc się u czołowych naukowców. Studiował astronomię pod kierunkiem Andrew Ellicotta, botanikę u dr Benjamina Smitha Bartona, geodezję i matematykę u Roberta Pattersona, medycynę u dr Benjamina Rusha i anatomię u dr Caspara Wistara.
Wraz z Williamem Clarkiem poprowadził Korpus Odkrywców do Oceanu Spokojnego w latach 1804-1806. Po ich powrocie Jefferson mianował Lewisa gubernatorem Terytorium Luizjany, które to stanowisko objął na początku marca 1807 roku. Lewis miał trudności na tym stanowisku, do których należały konflikty osobowościowe i pytania o sposób wydawania rządowych pieniędzy. Zaczął więcej pić, a jego stosunki z Jeffersonem stawały się coraz bardziej napięte. W 1809 roku Lewis postanowił udać się do Waszyngtonu, aby przedstawić swoje racje nowej administracji. 11 października 1809 roku, podczas pobytu w gospodzie w Tennessee wzdłuż Natchez Trace Parkway, Meriwether Lewis zastrzelił się, odbierając sobie życie.