Leki przeciwpsychotyczne
Po wprowadzeniu leków przeciwpsychotycznych w latach 50. i ich widocznej skuteczności nastąpiła wkrótce ogromna redukcja liczby zinstytucjonalizowanych pacjentów ze schizofrenią. Deinstytucjonalizacja pacjentów opierała się również na ogólnych decyzjach politycznych, ale wątpliwe jest, czy byłoby to możliwe w takim samym stopniu bez dostępności skutecznych leków. Historycznie środki te były nazywane głównymi lekami uspokajającymi lub neuroleptykami, ale pod koniec lat 60-tych, jeszcze przed powstaniem dopaminergicznej teorii schizofrenii, zaczęto je określać jako leki przeciwpsychotyczne, ponieważ mogły poprawić podstawowe objawy schizofrenii, tj.tj. zaburzenia myślenia, stępienie afektu i wycofanie, jak również wtórne objawy omamów i urojeń (Davis & Kline, Reference Davis, Kline i Black1969). Oprócz ich ustalonej skuteczności w leczeniu ostrych zaostrzeń schizofrenii (Huhn i wsp., Reference Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter i Leucht2019) i zapobieganiu nawrotom (Leucht i wsp., Reference Leucht, Tardy, Komossa, Heres, Kissling, Salanti and Davis2012), istnieją również nowsze dowody na ich skuteczność u pacjentów z dominującymi objawami negatywnymi; przynajmniej w przypadku amisulprydu (niższe dawki 50-300 mg/dobę) i kariprazyny (Krause et al., Reference Krause, Zhu, Huhn, Schneider-Thoma, Bighelli, Nikolakopoulou and Leucht2018).
Wszystkie obecnie stosowane leki przeciwpsychotyczne celują w receptory D2/3, jednak każdy z nich ma inny profil wiązania z receptorem (ryc. 1), a w konsekwencji inny profil działań niepożądanych (Huhn et al., Reference Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter and Leucht2019). Leki przeciwpsychotyczne mają z definicji działanie „psychoaktywne”, w tym negatywne subiektywne doświadczenia (Moncrieff, Cohen, & Mason, Reference Moncrieff, Cohen and Mason2009), które mogą być związane z antagonizmem receptorów dopaminowych lub innych receptorów. Ze względu na to ogólne „tłumienie” i liczne skutki uboczne, leki przeciwpsychotyczne są rzeczywiście jednymi z „najbardziej gorzkich pigułek” (Moncrieff, Reference Moncrieff2013). Efekty te są jednak dobrze znane i niestety nie ma innego leczenia, które byłoby skuteczne w monoterapii. Ogólnie rzecz biorąc, istnieje okno terapeutyczne antagonizmu D 2/3, ponieważ zajęcie na receptorach D 2/3 jest związane zarówno z odpowiedzią kliniczną, jak i negatywnym subiektywnym samopoczuciem (Kaar, Natesan, McCutcheon, & Howes, Reference Kaar, Natesan, McCutcheon i Howes2019). Dlatego dawkowanie musi być starannie dostosowane na poziomie indywidualnym w celu zrównoważenia korzyści i szkód. Co więcej, wiele dostępnych leków przeciwpsychotycznych ma różne skutki uboczne, a niektóre z nich są ogólnie bardziej łagodne (Huhn et al., Reference Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter i Leucht2019). Niemniej jednak, jasne jest, że istnieje ogromna potrzeba opracowania lepiej tolerowanych i skuteczniejszych leków w leczeniu schizofrenii.
Fig. 1. Profil wiązania in vitro leków przeciwpsychotycznych. Stała hamująca do ludzkich receptorów została zaczerpnięta z PDSP (Besnard i wsp., Reference Besnard, Ruda, Setola, Abecassis, Rodriguiz, Huang i Hopkins2012) oraz IUPHAR/BPS (Armstrong i wsp., Reference Armstrong, Faccenda, Harding, Pawson, Southan i Sharman2019). Gdy dla tego samego receptora podawano więcej niż jedną wartość, stosowano medianę. Obliczono wartość pKi. Im wyższa wartość pKi, tym wyższe powinowactwo leku przeciwpsychotycznego do receptora. Niedostępne wartości pKi są zaznaczone kolorem białym. D2: receptor dopaminowy D2, HT1A, HT2A, HT2C: receptory serotoninowe 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1: receptor histaminowy H1, M1: muskarynowy receptor acetylocholinowy M1, Alpha1, Alpha2: adrenoceptory α 1 i α 2.
Neurobiologia schizofrenii nie jest dobrze poznana, ale dysfunkcje dopaminergiczne i pobudzająco-inhibicyjne są obecnie wiodącymi hipotezami neurobiochemicznymi (Howes, McCutcheon, & Stone, Reference Howes, McCutcheon i Stone2015). Czynniki psychologiczne, takie jak trauma we wczesnym dzieciństwie, życie w mieście, status mniejszości etnicznej i nadużywanie substancji również zostały wyraźnie powiązane z rozwojem schizofrenii (McCutcheon, Reis Marques, & Howes, Reference McCutcheon, Reis Marques i Howes2019). W związku z tym nie można z całą pewnością stwierdzić, czy dysfunkcja dopaminergiczna jest epifenomenem i jak mechanizm działania leków przeciwpsychotycznych wiąże się z patofizjologią schizofrenii lub innych zaburzeń psychicznych, a leki przeciwpsychotyczne mogą być ukierunkowane na szlaki downstream, a nie na główną dysfunkcję dopaminergiczną leżącą u podstaw (Jauhar et al., Reference Jauhar, Veronese, Nour, Rogdaki, Hathway, Natesan and Howes2019). Ponadto, wieloreceptorowe działanie leków przeciwpsychotycznych i nakładanie się jednostek diagnostycznych może wyjaśniać ich szersze działanie, np. działanie przeciwdepresyjne i przeciwmaniakalne. Aby zniwelować te niejasności i zmniejszyć zamieszanie, zaproponowano nomenklaturę NbN (Neuroscience-based-Nomenclature) (Zohar et al., Reference Zohar, Stahl, Moller, Blier, Kupfer, Yamawaki and Nutt2015). Jest to dość brutto i niedoskonałe, ale na pewno lepsze niż poprzednie rozróżnienia, takie jak „minor v. major tranquilizers”, „low-potency v. high-potency” lub „atypical v. typical”, termin, który został znacznie nadużywany przez marketing przemysłu farmaceutycznego.