Wczesna historia
Według tradycji ustnej w miejscu, gdzie stoi katedra Świętych Cyryla i Metodego, stał mały kościółek zbudowany przez księcia czeskiego Bolesława I i poświęcony przez samego świętego Metodego. Związek ten opiera się na wczesnym i ciągłym podawaniu nazwy „Na Zderaze” dla istniejącego budynku kościoła. W 1091 r. czeski władca Zderad zginął podczas oblężenia Brna i został pochowany we wcześniejszym kościele, który znajdował się w pobliżu Pragi. Imię Zderada zostało następnie uwiecznione w nazwie ulicy „Na Zderaze”, która przylega do katedry, ustanawiając w ten sposób związek z miejscem, które zostało uświęcone przez św. Metodego.
Od 1115 roku na miejscu obecnego kościoła stał kościół świętych Piotra i Pawła, wokół którego rycerze krzyżowi zbudowali klasztor Zderazsky. W czasie wojen husyckich kościół został w znacznym stopniu zniszczony, pozostała z niego tylko część chóru. W 1705 roku rzymskokatolicki arcybiskup Pragi Breuner założył na miejscu klasztoru dom spokojnej starości dla księży, obok którego później wybudowano kościół.
II wojna światowaEdit
W 1942 roku, podczas II wojny światowej, katedra była miejscem, w którym ostatni raz stanęli przeszkoleni przez SOE czescy i słowaccy agenci zaangażowani w zamach na SS-Obergruppenführera Reinharda Heydricha. Dowódca SS i Policji Waffen-SS Karl Fischer von Treuenfeld dowodził siłami nazistowskimi, które 18 czerwca 1942 roku przypuściły szturm na kościół. Po zaciętej bitwie karabinowej dwóch Czechosłowaków zginęło, a pozostali popełnili samobójstwo, aby uniknąć schwytania.
W krypcie kościoła znajduje się muzeum poświęcone im jako bohaterom narodowym.