Nastroje antykatolickie były wciąż bardzo silne w głównym nurcie życia amerykańskiego, kiedy JFK postanowił ubiegać się o prezydenturę w 1960 r.
Tylko jeden katolik, gubernator Alfred E. Smith z Nowego Jorku, był kiedykolwiek nominowany na prezydenta przez jedną z głównych partii. Kampania Smitha w 1928 roku była naznaczona twierdzeniami, że wybuduje on tunel łączący Biały Dom z Watykanem i zmieni konstytucję tak, by katolicyzm stał się religią ustanowioną przez państwo. Został przytłaczająco pokonany – nawet tracąc dużą część ówczesnego demokratycznego Południa.
JFK stworzył nieformalną sieć doradców w kwestii religijnej – w tym autora przemówień Teda Sorensena, dziekana Francisa Bowesa Sayre’a Jr. z Katedry Narodowej i kilku dziennikarzy. Od samego początku było jasne, że Kennedy musi wziąć udział w stanowych prawyborach, aby udowodnić sceptycznym przywódcom partyjnym, że jest realnym kandydatem na poziomie krajowym. W prawyborach w Wisconsin pokonał senatora Huberta Humphreya 56% głosów, ale nie zdobył większości głosów protestanckich – co było złowieszczym znakiem.
W rezultacie Kennedy zdecydował się wziąć udział w prawyborach w Wirginii Zachodniej – stanie, w którym katolicy stanowili mniej niż 4% elektoratu. Kiedy sondaże w Wirginii Zachodniej pokazały, że JFK przegrywa o 20 punktów, zdecydował się poruszyć tę kwestię w przemówieniu przed Amerykańskim Stowarzyszeniem Wydawców Gazet:
Czy zamierzamy przyznać światu, że Żyd może zostać wybrany na burmistrza Dublina, protestant może zostać wybrany na ministra spraw zagranicznych Francji, muzułmanin może zostać wybrany do izraelskiego parlamentu – ale katolik nie może zostać prezydentem Stanów Zjednoczonych? Czy zamierzamy przyznać się światu – co gorsza, czy zamierzamy przyznać się sami sobie – że jedna trzecia narodu amerykańskiego jest na zawsze pozbawiona dostępu do Białego Domu?
W końcu, po energicznej kampanii, która obejmowała szerokie wykorzystanie osobistego majątku jego rodziny, Kennedy wygrał stosunkiem głosów 93 000 do 61 000 i oświadczył: „Myślę, że pogrzebaliśmy kwestię religii raz na zawsze.” Mylił się.
Greater Houston Ministerial Association
We wrześniu grupa 150 protestanckich ministrów spotkała się w Waszyngtonie i oświadczyła, że Kennedy nie może pozostać niezależny od kontroli Kościoła, chyba że wyraźnie odrzuci jego nauki. Kilka dni później senator Kennedy otrzymał zaproszenie do wygłoszenia przemówienia na forum Stowarzyszenia Ministerialnego Wielkiego Houston. Szczere i elokwentne wystąpienie Kennedy’ego w Houston zdobyło niemal powszechne uznanie prasy, a film z jego przemówienia był szeroko wykorzystywany w kampanii JFK. Ponadto ponad 500.000 kopii jego przemówienia zostało rozdanych duchownym, zwłaszcza protestanckim, w całym kraju. Kwestia religijna nie pojawiła się już nigdy więcej w sposób, który wymagałby pełnej uwagi kandydata, ale nadal bulgotała tuż pod powierzchnią aż do dnia wyborów. Wiceprezydent Richard Nixon, nominowany przez Republikanów, oskarżył kampanię Kennedy’ego o użycie filmu z Houston w przeważająco katolickich obszarach miejskich w celu stymulowania frekwencji wyborczej.
Finałowe dni kampanii
Pod koniec października trzej biskupi urodzeni w USA w Puerto Rico wydali oświadczenie zakazujące katolikom głosowania na kandydatów, którzy nie zgadzają się z Kościołem w kwestii aborcji i kontroli urodzeń. Kennedy początkowo postanowił odpowiedzieć na ich oświadczenie, ale ostatecznie doszedł do wniosku, że nierozsądnie jest skupiać zbyt wiele uwagi na tym potencjalnie szkodliwym incydencie. W wielu badaniach stwierdzono, że ta kontrowersja, która pojawiła się w najgorszym możliwym momencie, była istotnym czynnikiem nagłego zahamowania impetu Kennedy’ego i fali poparcia dla Nixona w ostatnich dniach kampanii.
Kennedy wygrał prezydenturę w jednych z najbardziej wyrównanych wyborów w historii USA – przewagą 118 000 głosów na 69 milionów. Istnieją solidne dowody na to, że religia pomogła Kennedy’emu w kilku miejskich i przemysłowych stanach, ale jednocześnie była znaczącym czynnikiem w jego przegranej w Ohio, Kentucky, Florydzie i Tennessee – i w bardzo bliskim zwycięstwie w Teksasie. Prezydent Kennedy był jedynym katolikiem, który sprawował najwyższy urząd w państwie do czasu, gdy Joseph Biden został wybrany na urząd w 2021 roku.