W 1990 roku uczestnicy warsztatów sponsorowanych przez U.S. National Cancer Institute stwierdzili, że soja zawiera kilka prawdopodobnych czynników chemoprewencyjnych. W ciągu ostatnich lat przeprowadzono wiele badań na temat możliwości zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka, a w szczególności na raka piersi. Podstawą do początkowego skupienia się na raku piersi może być kilka rzeczy: historycznie niskie wskaźniki zachorowalności na raka piersi w Azji, gdzie żywność sojowa stanowi ważny składnik diety; badania wykazujące potencjał izoflawonów – jednego z przypuszczalnych czynników chemoprewencyjnych zidentyfikowanych w soi – do wywierania efektów antyestrogenowych; wczesne dane epidemiologiczne wykazujące odwrotny związek między spożyciem soi a ryzykiem raka piersi; oraz badania na gryzoniach wykazujące efekt ochronny spożycia soi przed rakiem sutka wywołanym przez czynniki rakotwórcze.
W ostatnich latach jednak związek między żywnością sojową a rakiem piersi stał się kontrowersyjny z powodu obaw, że izoflawony pochodzące z soi, które wykazują właściwości estrogenopodobne w pewnych warunkach eksperymentalnych, mogą stymulować wzrost istniejących guzów piersi wrażliwych na estrogeny. Obawy te wynikają z dowodów wskazujących na to, że izoflawony wiążą i transaktywują receptory estrogenowe (ER), indukują proliferację i markery estrogenowe w komórkach MCF-7, linii komórkowej ER pozytywnego (ER+) raka piersi, oraz wywołują efekty estrogenowe w tkankach rozrodczych gryzoni. W przeciwieństwie do tych ustaleń, dowody epidemiologiczne pokazują, że wśród kobiet azjatyckich, wyższe spożycie soi jest związane z prawie jedną trzecią zmniejszenia ryzyka raka piersi i że japońskie pacjentki z rakiem piersi, w porównaniu z kobietami z Zachodu, wykazują lepsze wskaźniki przeżycia, nawet po kontrolowaniu stadium diagnozy .
W 2006 roku American Cancer Society stwierdził, że pacjentki z rakiem piersi mogą bezpiecznie spożywać do trzech porcji tradycyjnej żywności sojowej dziennie, chociaż grupa odradza stosowanie bardziej skoncentrowanych źródeł izoflawonów, takich jak proszki i suplementy . Inne opinie ekspertów są mniej wspierające wykorzystanie wszelkich produktów zawierających izoflawony dla osób, które przeżyły raka piersi , a w niektórych przypadkach dla kobiet z wysokim ryzykiem tej choroby . Wiele kobiet, co zrozumiałe, jest zdezorientowanych, czy włączyć soję do swojej diety. Istnieje zatem potrzeba, aby pracownicy służby zdrowia lepiej rozumieli obecne dowody dotyczące soi i raka piersi, aby mogli lepiej doradzać swoim pacjentom i klientom. W niniejszej analizie i komentarzu staramy się nakreślić aktualne obawy dotyczące estrogenopodobnego działania izoflawonów w piersiach i umieścić te obawy w kontekście ostatnich dowodów dotyczących stosowania terapii estrogenowej (ET) u kobiet po menopauzie.
Kontekst dotyczący izoflawonów
Trzy izoflawony sojowe to genisteina, daidzeina i glicytyna. Te niesteroidowe związki są naturalnie obecne w soi i niefermentowanej żywności sojowej, głównie w ich formach beta-glikozydowych: genisteinie, daidzinie i glicytynie. W całym dokumencie ilość izoflawonów odnosi się do masy aglikonu, który stanowi ~60% glikozydu. W samej soi i w większości produktów sojowych, genistyna/genisteina, daidzina/daidzeina i glicityna/glycitein stanowią odpowiednio około 50-55%, 40-45% i 5-10% całkowitej zawartości izoflawonów. Starsi dorośli w Japonii i Szanghaju, Chiny, zazwyczaj spożywają od 25 do 50 mg/d izoflawonów i prawdopodobnie nie więcej niż 5% tych populacji spożywa ≥ 100 mg/d . W przeciwieństwie do tego, ludzie w Stanach Zjednoczonych i Europie spożywają średnio < 3 mg/d izoflawonów .
Isoflawony są związkami difenolowymi o strukturze chemicznej podobnej do estrogenów, które wiążą się zarówno z receptorami estrogenowymi alfa (ERα) i beta (ERβ) i z tego powodu są powszechnie określane jako fitoestrogeny . Izoflawony wykazują właściwości estrogenopodobne, ale wiążą się z ER słabiej niż 17β-estradiol (E2), który jest podstawowym fizjologicznym estrogenem. Genisteina, która jest głównym krążącym i najlepiej przebadanym izoflawonem, transaktywuje ERα i wywołuje efekty estrogenne z siłą o ~103-104 mniejszą niż E2 . Jednakże, stężenie izoflawonów w surowicy po posiłku o wysokiej zawartości soi może osiągnąć niski poziom mikromolarny, przewyższając tym samym stężenie estrogenów całkowitych po menopauzie o ~103 . Dowody te przyczyniły się do powstania koncepcji, że izoflawony mogą potencjalnie wywoływać efekty podobne do estrogenów, a tym samym służyć jako naturalna alternatywa dla ET u kobiet po menopauzie. Izoflawony również preferencyjnie wiążą się i transaktywują ERβ w porównaniu z ERα oraz wywołują odmienne zmiany w konformacji ER, co prowadzi do spekulacji, że mogą one funkcjonować jako selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM). Pomimo tej nazwy, w przeciwieństwie do różnych form estrogenów, istnieje niewiele dowodów na jakiekolwiek wyraźne estrogenopodobne lub antyestrogenopodobne skutki spożywania soi lub izoflawonów na ludzkie piersi lub szereg innych parametrów.
Wpływ izoflawonów na proliferację komórek sutka/piersi
Badania na zwierzętach
Zaniepokojenie możliwym wpływem izoflawonów na stymulację rozwoju nowotworów jest oparte głównie na proliferacyjnym działaniu genisteiny na komórki MCF-7 in vitro i w badaniach nad rakiem sutka u gryzoni. W wielu badaniach wykazano, że izoflawony stymulują ksenoplantacje komórek ER+ ludzkiego raka piersi u myszy atymicznych poddanych owariektomii, estrogenozależne guzy sutka u szczurów oraz tkanki rozrodcze u dorosłych samic myszy. Inne badania z wykorzystaniem modeli gryzoni wykazały również, że genisteina jest głównym izoflawonem odpowiedzialnym za stymulację guza; że bardziej przetworzone produkty sojowe powodują szybszy wzrost guza niż mniej przetworzone produkty sojowe; oraz że genisteina hamuje skuteczność tamoksyfenu, SERM stosowanego w leczeniu i zapobieganiu raka piersi .
Nawet w modelach gryzoni, jednak izoflawony są ogólnie słabymi agonistami estrogenów w stosunku do E2. Większość badań na gryzoniach stosuje dawki co najmniej 5 razy większe niż w tradycyjnych dietach azjatyckich, a wiele badań wykorzystuje bezpośrednie wstrzykiwanie oczyszczonych izoflawonów, co powoduje znacznie wyższy poziom niesprzężonych izoflawonów niż podawanie ich w diecie. Co ważne, dawka izoflawonów wymagana do uzyskania efektów podobnych do estrogenów u kobiet nie została jeszcze zidentyfikowana pomimo trzech dekad badań. Tak więc, chociaż izoflawony wyraźnie działają jak estrogeny w modelach gryzoni, odpowiednie efekty dawki do spożycia przez ludzi są nadal bardzo niejasne.
Istnieje kilka wartych uwagi ograniczeń/słabości modeli myszy atymicznych z usuniętą owulacją, używanych w wielu eksperymentach opisanych powyżej. Po pierwsze, brak funkcji immunologicznych, który jest niezbędnym elementem tych modeli, może wyeliminować potencjalny mechanizm, dzięki któremu genisteina ogranicza rozwój nowotworów. Ostatnie badania na myszach B6C3F1 wykazały, że wzmocniona funkcja immunologiczna wynikająca z wstępnego leczenia genisteiną (20 ppm) jest skorelowana z ochroną przed chemicznie indukowanymi guzami sutka. Po drugie, w przeciwieństwie do kobiet po menopauzie, myszy poddane owariektomii nie wytwarzają wystarczającej ilości endogennego estrogenu, aby promować rozwój i wzrost guzów zależnych od estrogenu. Tak więc, efekty działania izoflawonów występują w środowisku pozbawionym estrogenów, które nie odzwierciedla dokładnie warunków panujących u kobiet w okresie przed- i pomenopauzalnym. Argumentowano, że estrogenne i stymulujące rozwój nowotworów efekty izoflawonów mogą być widoczne tylko w tego typu hipoestrogennym środowisku. Krytyka ta została jednak uwzględniona w dwóch różnych modelach, w których izoflawony nadal prowadzą do stymulacji nowotworów. W jednym z nich myszom wszczepia się komórki MCF-7Ca transfekowane enzymem aromatazy, co umożliwia komórkom syntezę estrogenu; w drugim modelu myszy otrzymują stale niewielkie ilości estrogenu .
Trzecia krytyka dotyczy dawki izoflawonów. W wielu badaniach wykazujących efekty estrogenne, myszy są narażone na działanie genisteiny (750 ppm), która znacznie przekracza typowe spożycie w diecie. W Japonii, na przykład, dorośli spożywają około 15-20 mg genisteiny dziennie (całkowite średnie spożycie izoflawonów wynosi około 40 mg), co jest równoznaczne z dietetycznym stężeniem około 30-40 ppm. Po wyrażeniu na podstawie kalorii, aby dostosować się do różnic w metabolizmie, różnica między ludzi i gryzoni ekspozycji izoflawonów jest ~ 8-16 razy wyższy niż 25 – 50 mg na 1800 Kcal w tradycyjnej diecie azjatyckiej. (30-kilogramowa mysz spożywająca 3 gm pokarmu/d z 750 ppm genisteiny spożyje ~2,25 mg/d izoflawonów, co odpowiada ~405 mg na 1800 Kcal). Wykazano, że ekspozycja na oczyszczoną genisteinę na poziomie 150 ppm również stymuluje wzrost komórek MCF-7, aczkolwiek w mniejszym stopniu niż wyższe dawki genisteiny lub leczenie E2. Po czwarte, nie jest jasne, w jakim stopniu istniejące ksenoplanty MCF-7 na nagich myszach odzwierciedlają guzy u pacjentek z rakiem piersi. Guzy te są w pełni przekształcone i składają się z komórek, które są niezwykle wrażliwe na stymulujące wzrost działanie estrogenów. Wreszcie, inne potencjalnie istotne modele gryzoni wykazały, że izoflawony lub izolowane białko sojowe (ISP, z definicji jest >90% białkiem) tłumią, a nie stymulują wzrost guzów u myszy, którym wszczepiono komórki MCF-7, a nawet zwiększają skuteczność tamoksyfenu.
Badania kliniczne
Tkanka piersi jest silnie regulowana przez hormony płciowe, szczególnie estrogeny i progestageny, a proliferacja nabłonka piersi jest szeroko stosowana jako wskaźnik ekspozycji na hormony lub ich działania. Proliferacja komórek nabłonkowych służy również jako ważny marker prognostyczny w ludzkim raku piersi i może pomóc przewidzieć ryzyko związane z różnymi środkami hormonalnymi. Powszechną metodą oceny proliferacji jest immunohistochemiczny marker Ki67 (zwany również MIB1), który jest białkiem jądrowym wyrażanym przez komórki we wszystkich aktywnych fazach cyklu, ale nie w komórkach w stanie spoczynku lub spoczynku. Znakowanie Ki67 koreluje znacząco z wyższym stopniem zaawansowania raka, odpowiedzią kliniczną na terapię endokrynologiczną, wyższym ryzykiem nawrotu i gorszym przeżyciem u pacjentek z wczesnym rakiem piersi .
Zidentyfikowano cztery badania, dwa z udziałem pacjentek z rakiem piersi, jedno z udziałem osób zdrowych i jedno z udziałem kobiet poddawanych biopsji piersi lub ostatecznej operacji z powodu raka piersi, w których biopsje piersi zostały pobrane przed i po ekspozycji na suplementy izoflawonów lub ISP (tabela 1). W żadnym przypadku interwencja nie doprowadziła do wzrostu proliferacji komórek nabłonka piersi, co było wykorzystywane w tych badaniach jako marker potencjalnej promocji nowotworu. Dzienne spożycie izoflawonów w tych badaniach wahało się od 36 do >100 mg, a czas trwania badania od 2 tygodni do jednego roku. Dla porównania, pomenopauzalna ET skutkuje skromnym, zmiennym wzrostem proliferacji, podczas gdy terapia estrogenowa plus progestynowa (EPT) skutkuje bardziej znaczącym wzrostem proliferacji komórek piersi.
W jednym z badań przeprowadzonych u osób zdrowych, 28 kobiet po menopauzie spożywało przez 2 tygodnie 60 g teksturowanego białka roślinnego (sojowego) zawierającego 45 mg izoflawonów. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu na proliferację komórek lub kilka innych markerów reagujących na estrogen, w tym ekspresję receptora progesteronowego, ekspresję Bcl oraz komórki ulegające apoptozie i mitozie. Jednakże, poziom białka pS2 regulowanego przez estrogeny znacząco wzrósł po spożyciu soi w aspiracie z sutka (NAF). Druga próba to 12-tygodniowe szwedzkie badanie, w którym 51 zdrowych kobiet po menopauzie przyjmowało codziennie placebo lub suplement zawierający 36 mg/d izoflawonów. Nie zaobserwowano statystycznie istotnego wpływu leczenia izoflawonami na proliferację komórek lub kilka innych wskaźników działania estrogenów (Tabela 1).
Dwa inne badania pilotażowe z udziałem pacjentek z rakiem piersi również nie wykazały wpływu suplementacji izoflawonami na proliferację komórek piersi. Okres interwencji wynosił średnio 23 dni w jednym badaniu i rok w drugim. W obu badaniach badane osoby były narażone na działanie izoflawonów w dawce ≥ 100 mg na dobę; jednak badanie jednoroczne obejmowało tylko 9 kobiet w każdej grupie i zostało opublikowane tylko w formie abstraktu. Co ciekawe, w tym badaniu, biopsja pobrana z przeciwległej piersi wykazała wzrost proliferacji komórek piersi na poziomie podstawowym, co potwierdza tezę, że „zdrowa” przeciwległa pierś pacjentek z rakiem piersi może być narażona na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu.
Oprócz braku wpływu na proliferację komórek, w żadnym z pięciu przeprowadzonych badań (trzy w grupie kobiet przed menopauzą, jedno w grupie kobiet po menopauzie i jedno obejmujące zarówno kobiety przed, jak i po menopauzie) nie stwierdzono, aby ekspozycja na izoflawony pochodzące z żywności sojowej, ISP lub suplementów pochodzących z soi lub koniczyny czerwonej znacząco wpłynęła na gęstość tkanki piersi (Tabela 1). Większa gęstość tkanki piersi jest związana ze zwiększonym ryzykiem raka piersi i podobnie jak w przypadku proliferacji komórek, brak wpływu izoflawonów na gęstość tkanki piersi generalnie kontrastuje z efektami ET i EPT (patrz poniżej) .
Dwa dodatkowe badania kliniczne są warte komentarza (Tabela 1). W jednym z nich, NAF piersi był zbierany przez okres jednego roku. Próbki były pobierane przez trzy miesiące przed ekspozycją na soję, następnie przez 6 miesięcy, podczas których kobiety spożywały 37,5 g ISP, które dostarczały 75 mg izoflawonów dziennie, a następnie przez 3 miesiące po zaprzestaniu przyjmowania soi. Hiperplastyczne komórki nabłonka odnotowano u 7 z 24 (29,2%) kobiet (4 przedmenopauzalnych i 3 pomenopauzalnych) podczas spożywania soi, podczas gdy przed spożyciem soi hiperplastyczne komórki odnotowano tylko u 1 z 24 kobiet (4,2%). Autorzy stwierdzili, że wyniki te sugerują, iż izoflawony sojowe wywierają estrogenny bodziec na tkankę piersi. Należy jednak zaznaczyć, że było to badanie pilotażowe z kilkoma ograniczeniami, takimi jak brak grupy kontrolnej, wysoki wskaźnik rezygnacji (tylko 15 z 37 badanych ukończyło 12-miesięczny cykl) oraz fakt, że hiperplastyczne komórki nabłonka w NAF utrzymywały się znacznie dłużej niż zaprzestano przyjmowania białka sojowego. Co więcej, w nowszym badaniu z udziałem 34 kobiet przed menopauzą stwierdzono, że izoflawony nie miały wpływu na cytologię komórek piersi po miesięcznej ekspozycji na izoflawony w dawce ~24 lub 42 mg/d. Podczas gdy dostępne badania dotyczące proliferacji i gęstości piersi nie wykazały statystycznie istotnych efektów stosowania produktów zawierających izoflawony, należy pamiętać, że wiele z tych badań dotyczyło małych prób lub trwało stosunkowo krótko.
Wreszcie zidentyfikowano dwa badania epidemiologiczne, w których badano związek między spożyciem soi lub izoflawonów a przeżywalnością w przypadku raka piersi. W pierwszym z nich stwierdzono, że spożycie soi nie miało związku z przeżywalnością w okresie 5,2 lat obserwacji. W tym badaniu około 63% z 1001 chińskich przypadków raka piersi (z 1459 uczestniczek w całej kohorcie), dla których dostępne były dane dotyczące statusu receptora, było ER+. W innym badaniu, porównując kwintyle piątego i pierwszego spożycia, spożycie izoflawonów wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem śmiertelności z wszystkich przyczyn w ciągu około 5-letniego okresu obserwacji. Spożycie izoflawonów wiązało się również z marginalnym zmniejszeniem ryzyka śmiertelności specyficznej dla raka piersi, chociaż efekt ten nie był istotny statystycznie. Warto zauważyć, że wartości graniczne spożycia izoflawonów dla piątego kwintyla wynosiły tylko 7,48 i 0,60 mg/d odpowiednio dla śmiertelności spowodowanej wszystkimi przyczynami i specyficznej dla raka piersi, a odsetek pacjentek ER+ wśród 1210 badanych nie został określony.
Estrogen i ryzyko raka piersi
Ponieważ estrogenopodobne efekty izoflawonów są rdzeniem kontrowersji między soją a rakiem piersi, zrozumienie związku między estrogenem a rakiem piersi zapewnia potencjalnie użyteczną perspektywę. Istnieje wiele dowodów na to, że endogenne estrogeny są zaangażowane w etiologię niektórych rodzajów raka piersi. Endogenne estrogeny zwiększają proliferację nabłonka piersi i mogą ułatwiać wzrost wrażliwych na estrogeny komórek nowotworowych lub preneoplastycznych. Wiele z głównych epidemiologicznych czynników ryzyka dla raka piersi również odnoszą się do ekspozycji na endogenne estrogeny. Na przykład, większa ekspozycja na estrogeny w jajnikach przez całe życie – jak to ma miejsce w przypadku wczesnej menarche i późnej menopauzy – wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, podczas gdy ooforektomia zmniejsza to ryzyko u kobiet przed menopauzą. U kobiet po menopauzie większe stężenie endogennych krążących estrogenów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem, podobnie jak otyłość i spożycie alkoholu, które powodują zwiększenie stężenia endogennych estrogenów. I odwrotnie, leczenie tamoksyfenem i raloksyfenem, które hamują aktywność ER w piersi, oraz inhibitorami aromatazy, które zmniejszają produkcję endogennych estrogenów, są skuteczne w leczeniu i zapobieganiu raka piersi ER+ .
Ryzyko raka piersi związane z ekspozycją na egzogenne estrogeny jest jednak mniej jasne, częściowo dzięki ostatnim wynikom badania Women’s Health Initiative (WHI). Badanie to składało się z dwóch dużych, równoległych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań klinicznych terapii hormonalnej, mających na celu ocenę efektów skoniugowanych estrogenów końskich (CEE) stosowanych samodzielnie (u kobiet po uprzedniej histerektomii) lub w połączeniu z progestyną – octanem medroksyprogesteronu (MPA). W badaniu WHI Estrogen + Progestin Trial, stosowanie CEE + MPA prowadziło do 26% zwiększenia ryzyka raka piersi (38 vs 30 przypadków na 10 000 osobolat), co było wysoce istotne w analizie ważonej (P < 0,001) . Jednak w badaniu WHI Estrogen-Alone Trial, po średnio 7,1 roku obserwacji, kobiety, którym podawano sam CEE w dawce 0,625 mg/d, były o 18% mniej narażone na rozwój inwazyjnego raka piersi w porównaniu z kobietami w grupie placebo (26 vs 33 przypadki na 10 000 osobolat; P = 0,09). Kiedy ta ostatnia analiza została ograniczona do osób stosujących terapię, ryzyko w grupie CEE zmniejszyło się o jedną trzecią (P = 0,03), a częstość występowania zlokalizowanego raka piersi i raka przewodowego była mniejsza odpowiednio o 31% i 29% .
Przyczyna marginalnego zmniejszenia ryzyka raka piersi związanego z terapią estrogenami w badaniu WHI jest obecnie nieznana. Wcześniejsze dowody epidemiologiczne dotyczące wpływu ET na ryzyko zachorowania na raka piersi są niejednoznaczne, ale generalnie wskazują albo na brak istotnego wpływu, albo na niewielki wzrost ryzyka przy długotrwałej ekspozycji. Różnice w obrębie i pomiędzy badaniami obserwacyjnymi mogą być związane z wieloma czynnikami, w tym doborem uczestników, częstotliwością badań przesiewowych, czasem stosowania hormonów, formami i dawkami hormonów oraz charakterystyką pacjentek, taką jak historia reprodukcyjna, wskaźnik masy ciała i kontekst endogennych estrogenów w tle. Niemniej jednak ogólne ryzyko wynikające z badań obserwacyjnych jest generalnie małe w przypadku ET i znacznie mniejsze niż w przypadku skojarzonej EPT, co jest zgodne z wynikami WHI. Co ważne, badania dotyczące stosowania ET u osób, które przeżyły raka piersi (na ogół przez okres < 5-10 lat), również wskazują na minimalne, jeśli w ogóle, ryzyko nawrotu choroby lub śmiertelności.
Bezpośredni wpływ ET (zwłaszcza CEE) na proliferację i gęstość piersi jest na ogół niewielki i mniejszy niż w przypadku EPT. W jednym z niewielu badań klinicznych oceniających proliferację piersi po zastosowaniu ET i EPT, kobiety po menopauzie przyjmujące EPT, ale nie stosujące ET, miały znacząco większą ekspresję nabłonka Ki67 w końcowych obszarach zrazików przewodowych. W tym badaniu ET wiązała się z nieznacznie większą procentową powierzchnią nabłonka piersi (~15%) w porównaniu z grupą kontrolną (~7%; P = 0,01), podczas gdy EPT powodowała większą gęstość w porównaniu z ET (~24%; P = 0,02 w porównaniu z ET).
Zgodnie z tymi wynikami w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) odnotowano nieistotną zmianę gęstości mammograficznej o +1,2% po 1 roku leczenia CEE w porównaniu z istotnym wzrostem o +3,1 do +4,8% w przypadku różnych schematów EPT. W badaniu WHI nie odnotowano bezwzględnych zmian gęstości mammograficznej, chociaż CEE spowodowało zwiększenie ogólnego odsetka kobiet z nieprawidłowym obrazem mammograficznym (36,2% w przypadku CEE w porównaniu z 28,1% w przypadku placebo).
W podsumowaniu należy stwierdzić, że chociaż istnieje ogólna zgoda co do tego, że endogenna ekspozycja na estrogeny odgrywa istotną rolę w etiologii raka piersi, to zakres, w jakim pomenopauzalna ekspozycja na egzogenne estrogeny wpływa na ryzyko, jest znacznie mniej pewny. Aktualne dane wskazują, że stosowanie doustnych ET (zwłaszcza CEE) przez stosunkowo zdrowe kobiety po menopauzie przez okres < 10 lat wiąże się z bardzo małym, jeśli w ogóle, ryzykiem zachorowania na raka piersi i minimalnym lub żadnym wpływem na nawroty raka piersi lub śmiertelność wśród kobiet, które przeżyły raka piersi. Te informacje zapewniają rozsądny kontekst dla rozważania potencjalnego niekorzystnego wpływu na dietetyczną żywność sojową lub izoflawony. Biorąc pod uwagę niskie ogólne ryzyko związane z farmakologiczną ekspozycją na estrogeny, jak rozsądne jest oczekiwanie, że jakiekolwiek słabe estrogenopodobne działanie izoflawonów pochodzących z soi (które nie zostało jeszcze wyraźnie wykazane w piersiach) może zwiększyć ryzyko zachorowania na raka piersi lub pogorszyć rokowanie pacjentek z rakiem piersi?