SIDE EFFECTS
Associated With Discontinuation Of Treatment
19% (537/2897) pacjentów leczonych wenlafaksyną w badaniach fazy 2 i fazy 3 dotyczących depresji przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego. Najczęstsze zdarzenia (≥ 1%) związane z przerwaniem leczenia i uznane za związane z lekiem (tj, zdarzenia związane z przerwaniem leczenia z częstością około dwukrotnie większą lub większą dla wenlafaksyny w porównaniu z placebo) obejmowały:
Występowanie w kontrolowanych badaniach klinicznych
Commonly Observed Adverse Events In Controlled Clinical Trials
Najczęściej obserwowane zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem wenlafaksyny w postaci tabletek, USP (częstość występowania 5% lub większa), których nie obserwowano z równoważną częstością u pacjentów otrzymujących placebo (tj, częstość występowania dla tabletek wenlafaksyny, USP co najmniej dwa razy większa niż dla placebo), wynikające z poniższej tabeli częstości występowania 1%, to: astenia, pocenie się, nudności, zaparcia, brak łaknienia, wymioty, senność, suchość w ustach, zawroty głowy, nerwowość, niepokój, drżenie i niewyraźne widzenie, jak również nieprawidłowy wytrysk/orgazm i impotencja u mężczyzn.
Zdarzenia niepożądane występujące z częstością 1% lub większą wśród pacjentów leczonych produktem Venlafaxine tablets, USP
W poniższej tabeli wymieniono zdarzenia niepożądane, które występowały z częstością 1% lub większą, i występowały częściej niż w grupie placebo, wśród pacjentów leczonych wenlafaksyną w postaci tabletek USP, którzy uczestniczyli w krótkotrwałych (4 do 8 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo, w których pacjentom podawano dawki w zakresie od 75 do 375 mg/dobę. W tej tabeli przedstawiono odsetek pacjentów w każdej grupie, u których wystąpił co najmniej jeden epizod zdarzenia w pewnym okresie podczas leczenia. Zgłoszone zdarzenia niepożądane zostały sklasyfikowane przy użyciu standardowej terminologii słownikowej opartej na COSTART.
Lekarz przepisujący lek powinien mieć świadomość, że dane te nie mogą być wykorzystane do przewidywania częstości występowania działań niepożądanych w trakcie zwykłej praktyki medycznej, gdzie charakterystyka pacjentów i inne czynniki różnią się od tych, które przeważały w badaniach klinicznych. Podobnie, cytowane częstości nie mogą być porównywane z danymi uzyskanymi z innych badań klinicznych obejmujących różne sposoby leczenia, zastosowania i badaczy. Jednakże przytoczone dane dostarczają lekarzowi przepisującemu leki pewnej podstawy do oszacowania względnego udziału czynników farmakologicznych i niefarmakologicznych w częstości występowania działań niepożądanych w badanej populacji.
Tabela 2: Treatment-Emergent Adverse Experience Incidencein 4 to 8 Week Placebo-Controlled Clinical Trials1
Zależność występowania działań niepożądanych od dawki
Porównanie częstości występowania działań niepożądanych w badaniu z zastosowaniem stałej dawki, porównującym tabletki wenlafaksyny, USP 75, 225 i 375 mg/dobę z placebo, ujawniło zależność od dawki dla niektórych z częstszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tabletek wenlafaksyny, USP, jak przedstawiono w poniższej tabeli. Zasadą włączenia zdarzeń było wyliczenie tych, które wystąpiły z częstością 5% lub większą dla co najmniej jednej z grup wenlafaksyny i dla których częstość występowania była co najmniej dwukrotnie większa niż częstość występowania placebo dla co najmniej jednej grupy tabletek wenlafaksyny, USP. Testy na potencjalną zależność od dawki dla tych zdarzeń (test Cochrana i Armitage’a, z kryterium dokładnej 2-stronnej wartości p ≤ 0,05) sugerowały zależność od dawki dla kilku zdarzeń niepożądanych z tej listy, w tym dreszczy, nadciśnienia, braku łaknienia, nudności, pobudzenia, zawrotów głowy, senności, drżenia, ziewania, pocenia się i nieprawidłowej ejakulacji.
TABELA 3: Treatment-Emergent Adverse Experience Incidencein a Dose Comparison Trial
Adaptacja do pewnych zdarzeń niepożądanych
W okresie 6 tygodni istniały dowody na adaptację do niektórych zdarzeń niepożądanych przy kontynuacji leczenia (np, zawroty głowy i nudności), ale nie do innych działań niepożądanych (np. nieprawidłowy wytrysk i suchość w ustach).
Zmiany objawów życiowych
Podawanie wenlafaksyny w postaci tabletek, USP (uśrednione dla wszystkich grup dawkowania) w badaniach klinicznych wiązało się ze średnim zwiększeniem częstości tętna o około 3 uderzenia na minutę, w porównaniu do braku zmian w przypadku placebo. W badaniu z zastosowaniem elastycznej dawki, z dawkami w zakresie od 200 do 375 mg/dobę i średnią dawką większą niż 300 mg/dobę, średni puls był zwiększony o około 2 uderzenia na minutę w porównaniu ze zmniejszeniem o około 1 uderzenie na minutę w przypadku placebo.
W kontrolowanych badaniach klinicznych wenlafaksyna w postaci tabletek, USP wiązała się ze średnim zwiększeniem rozkurczowego ciśnienia krwi w zakresie od 0,7 do 2,5 mm Hg, uśrednionym dla wszystkich grup dawek, w porównaniu ze średnim zmniejszeniem w zakresie od 0,9 do 3,8 mm Hg dla placebo. Jednakże, istnieje zależność wzrostu ciśnienia krwi od dawki (patrz OSTRZEŻENIA).
Zmiany laboratoryjne
Wśród parametrów chemicznych i hematologicznych monitorowanych podczas badań klinicznych z wenlafaksyną w postaci tabletek, USP, statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo zaobserwowano jedynie w przypadku cholesterolu w surowicy. W badaniach przed wprowadzeniem produktu do obrotu, leczenie wenlafaksyną w postaci tabletek USP było związane ze średnim końcowym wzrostem stężenia cholesterolu całkowitego o 3 mg/dl.
Pacjenci leczeni wenlafaksyną w postaci tabletek USP przez co najmniej 3 miesiące w kontrolowanych placebo 12-miesięcznych badaniach przedłużonych mieli średni końcowy wzrost stężenia cholesterolu całkowitego o 9,1 mg/dl w porównaniu ze spadkiem o 7,1 mg/dl wśród pacjentów otrzymujących placebo. Wzrost ten był zależny od czasu trwania badania i był większy w przypadku większych dawek. Klinicznie istotne zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy, definiowane jako 1) końcowe zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy podczas leczenia ≥ 50 mg/dl od wartości wyjściowej i do wartości ≥ 261 mg/dl lub 2) średnie zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy podczas leczenia ≥ 50 mg/dl od wartości wyjściowej i do wartości ≥ 261 mg/dl, odnotowano u 5,3% pacjentów leczonych wenlafaksyną i u 0,0% pacjentów otrzymujących placebo.0% pacjentów otrzymujących placebo (patrz PRECAUTIONS, General, Serum Cholesterol Elevation).
Zmiany w EKG
W analizie EKG uzyskanych u 769 pacjentów leczonych wenlafaksyną w postaci tabletek, USP i 450 pacjentów otrzymujących placebo w kontrolowanych badaniach klinicznych, jedyną statystycznie istotną różnicą zaobserwowaną w przypadku częstości akcji serca, tj, średnie zwiększenie częstości akcji serca o 4 uderzenia na minutę w przypadku stosowania produktu leczniczegovenlafaxine tabletki, USP. W badaniu z zastosowaniem elastycznej dawki, z dawkami w zakresie od 200 do 375 mg/dobę i średnią dawką większą niż 300 mg/dobę, średnia zmiana częstości akcji serca wynosiła 8,5 uderzeń na minutę w porównaniu z 1,7 uderzeniami na minutę w przypadku placebo (patrz PRECAUTIONS, General, Use in Patients With ConcomitantIllness).
Inne zdarzenia obserwowane podczas oceny przed wprowadzeniem do obrotu wenlafaksyny
Podczas oceny przed wprowadzeniem do obrotu, wielokrotne dawki wenlafaksyny w postaci tabletek, USP podawano 2897 pacjentom w badaniach fazy 2 i fazy 3. Ponadto, w ramach oceny przed wprowadzeniem do obrotu kapsułek o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku wenlafaksyny, wielokrotne dawki podano 705 pacjentom w badaniach fazy 3 dotyczących dużych zaburzeń depresyjnych, a tabletki wenlafaksyny, USP podano 96 pacjentom. Podczas oceny przed wprowadzeniem do obrotu, wielokrotne dawki wenlafaksyny chlorowodorku w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu podawano również 1381 pacjentom w badaniach fazy 3 dotyczących GAD oraz 277 pacjentom w badaniach fazy 3 dotyczących zaburzeń lęku społecznego. Warunki i czas trwania ekspozycji na wenlafaksynę w obu programach rozwojowych były bardzo zróżnicowane i obejmowały (w pokrywających się kategoriach) badania otwarte i badania z podwójnie ślepą próbą, badania niekontrolowane i kontrolowane, badania w warunkach szpitalnych (tylko tabletki wenlafaksyny, USP) i ambulatoryjnych, badania z zastosowaniem stałej dawki i miareczkowania. Zdarzenia niepożądane związane z ekspozycją były rejestrowane przez badaczy klinicznych przy użyciu terminologii wybranej przez nich samych. W związku z tym nie jest możliwe przedstawienie miarodajnego oszacowania odsetka osób doświadczających zdarzeń niepożądanych bez uprzedniego pogrupowania podobnych rodzajów zdarzeń niepożądanych w mniejszą liczbę standardowych kategorii zdarzeń.
W poniższych tabelach zgłoszone zdarzenia niepożądane zostały sklasyfikowane przy użyciu standardowej terminologii słownikowej opartej na COSTART. Przedstawione częstości reprezentują zatem odsetek 5356 pacjentów narażonych na wielokrotne dawki którejkolwiek postaci wenlafaksyny, którzy doświadczyli zdarzenia danego typu przynajmniej raz podczas otrzymywania wenlafaksyny. Uwzględniono wszystkie zgłoszone zdarzenia, z wyjątkiem tych, które zostały już wymienione w TABELI 2 oraz tych zdarzeń, dla których przyczyna lekowa była odległa. Jeśli termin COSTART dla danego zdarzenia był tak ogólny, że nie był informacyjny, zastąpiono go bardziej informacyjnym terminem. Ważne jest, aby podkreślić, że chociaż zgłaszane zdarzenia wystąpiły podczas leczenia wenlafaksyną, niekoniecznie były przez nią spowodowane.
Zdarzenia zostały dalej skategoryzowane według układów ciała i wymienione w kolejności malejącej częstości przy użyciu następujących definicji: częste zdarzenia niepożądane są zdefiniowane jako te, które wystąpiły w jednej lub więcej okazjach u co najmniej1/100 pacjentów; rzadkie zdarzenia niepożądane są zdefiniowane jako te, które wystąpiły u 1/100 do1/1000 pacjentów; rzadkie zdarzenia są zdefiniowane jako te, które wystąpiły u mniej niż 1/1000 pacjentów.
Ciało jako całość – Częste: przypadkowe urazy, ból w klatce piersiowej, ból szyi; Rzadkie: obrzęk twarzy, celowe urazy, złe samopoczucie, moniliasis, sztywność karku, ból miednicy, reakcja nadwrażliwości na światło, próba samobójcza, zespół odstawienia; Rzadkie: zapalenie wyrostka robaczkowego, bakteriemia, rak, zapalenie tkanki łącznej.
Układ sercowo-naczyniowy- Częste: migrena; Rzadkie: dławica piersiowa, arytmia, skurcze dodatkowe, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia naczyń obwodowych (głównie zimne stopy i (lub) zimne ręce), omdlenia, zakrzepowe zapalenie żył; Rzadkie:tętniak aorty, zapalenie tętnic, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia, bigeminia, bradykardia, blok odnogi pęczka Hisa, kruchość naczyń włosowatych, zaburzenia sercowo-naczyniowe (zaburzenia zastawki mitralnej i krążenia), niedokrwienie mózgu, choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca, zatrzymanie akcji serca, krwotok śluzówkowy, mięsień sercowy, bladość.
Układ pokarmowy- Częste: eruktacja; Rzadkie: bruksizm, zapalenie okrężnicy, dysfagia, obrzęk języka, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, wrzód żołądka i jelit, zapalenie dziąseł, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwotok z odbytu, hemoroidy, melena, zapalenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej; Rzadkie: zapalenie brodawek żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, zapalenie dwunastnicy, skurcz przełyku, hematemeza, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z dziąseł, zapalenie wątroby, zapalenie jelita krętego, żółtaczka, niedrożność jelit, zapalenie przyzębia, zapalenie odbytu, zwiększone wydzielanie śliny, miękkie stolce, przebarwienie języka.
Układ hormonalny- Rzadko: wole, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, guzek tarczycy, zapalenie tarczycy.
Układ krwiotwórczy i chłonny- Często: wybroczyny; Rzadko: niedokrwistość, leukocytoza, leukopenia, limfadenopatia, trombocytemia, trombocytopenia; Rzadko: bazofilia, wydłużenie czasu krwawienia, sinica, eozynofilia, limfocytoza, szpiczak mnogi, plamica.
Metaboliczne i żywieniowe- Częste: obrzęki,zwiększenie masy ciała; Rzadkie: fosfataza alkaliczna zwiększona, odwodnienie,hipercholesteremia, hiperglikemia, hiperlipemia, hipokaliemia, SGOT (AST)zwiększona, SGPT (ALT) zwiększona, pragnienie; Rzadkie: nietolerancja alkoholu,bilirubinemia, BUN zwiększone, kreatynina zwiększona, cukrzyca,glikozuria, podagra, nieprawidłowe gojenie, hemochromatoza, hiperkalcynuria, hiperkaliemia,hiperfosfatemia, hiperurykemia, hipocholesteremia, hipoglikemia,hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, mocznica.
Układ mięśniowo-szkieletowy- Rzadko: zapalenie stawów, artroza, ból kości, ostrogi kostne, zapalenie kaletki maziowej, skurcze nóg, miastenia, zapalenie kości; Rzadko: złamanie patologiczne, miopatia, osteoporoza, osteoskleroza, zapalenie powięzi podeszwowej, reumatoidalne zapalenie stawów, zerwanie ścięgna.
Układ nerwowy- Częste: trismus, zawroty głowy; Rzadkie:akatyzja, apatia, ataksja, parestezja obwodowa, pobudzenie OUN, emocjonalność, euforia, halucynacje, wrogość, hiperestezja, hiperkinezja,hipotonia, brak koordynacji, zwiększenie libido, reakcja maniakalna, mioklonie, neuralgia, neuropatia, psychoza, napad drgawkowy, nieprawidłowa mowa, stupor; Rzadko:akinezja, nadużywanie alkoholu, afazja, bradykinezja, zespół borsuka,wypadek mózgowo-naczyniowy, utrata przytomności, urojenia, otępienie, dystonia, porażenie twarzy, uczucie upojenia, nieprawidłowy chód, zespół Guillain-Barre, hiperchlorhydria, hipokinezja, trudności w kontrolowaniu impulsów, zapalenie nerwów, oczopląs, reakcja paranoidalna, niedowład, depresja psychotyczna, zmniejszenie odruchów, zwiększenie odruchów, myśli samobójcze, kręcz szyi.
Układ oddechowy- Częste: zapalenie oskrzeli, duszność; Rzadkie: astma, przekrwienie klatki piersiowej, epistaksja, hiperwentylacja, zapalenie krtani, zapalenie płuc, zmiana głosu; Rzadkie: niedodma, krwioplucie, hipowentylacja, hipoksja, obrzęk krtani, zapalenie opłucnej, zator płucny, bezdech senny.
Skóra i przydatki- Rzadko: trądzik, łysienie, łamliwe paznokcie, kontaktowe zapalenie skóry, suchość skóry, wyprysk, przerost skóry, wysypka plamista, łuszczyca, pokrzywka; Rzadko: rumień guzowaty,złuszczające zapalenie skóry, liszajowate zapalenie skóry, odbarwienie włosów, odbarwienie skóry, furunkuloza, hirsutyzm, leukodermia, wysypka wybroczynowa, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowo-guzkowa, łojotok, zanik skóry, rozstępy skórne.
Szczególne zmysły- Częste: zaburzenia akomodacji, nieprawidłowe widzenie; Rzadkie: zaćma, zapalenie spojówek, uszkodzenie rogówki, diplopia, suchość oczu, ból oczu, nadwzroczność, zapalenie ucha środkowego, parosmia, światłowstręt, utrata smaku, wada pola widzenia; Rzadkie:blepharitis, chromatopsja, obrzęk spojówek, głuchota, wytrzeszcz,jaskra z zamknięciem kąta, krwotok siatkówkowy, krwotok podspojówkowy, zapalenie rogówki,zapalenie wargówki, mioza, obrzęk papilarny, zmniejszenie odruchu źrenicznego, otitis externa,zapalenie twardówki, zapalenie błony naczyniowej oka.
* W oparciu o liczbę mężczyzn i kobiet, odpowiednio do sytuacji.
Zgłoszenia po wprowadzeniu leku do obrotu
Dobrowolne zgłoszenia innych zdarzeń niepożądanych związanych czasowo ze stosowaniem wenlafaksyny, które wpłynęły od momentu wprowadzenia leku do obrotu i które mogą nie mieć związku przyczynowego ze stosowaniem wenlafaksyny, obejmują następujące zdarzenia: agranulocytoza, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, aplastikanemia, katatonia, wrodzone anomalie, zaburzenia koordynacji i równowagi, zwiększenie CPK, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, majaczenie, nieprawidłowości EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT; Zaburzenia rytmu serca, w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, ekstrasystolia komorowa oraz rzadkie doniesienia o migotaniu komór i częstoskurczu komorowym, w tym torsade de pointes; toksyczna nekroliza naskórka/zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, objawy pozapiramidowe (w tym dyskineza i dyskineza tardywna), jaskra z zamknięciem kąta, krwotok (w tym krwawienie z oka i przewodu pokarmowego), zdarzenia wątrobowe (w tym zwiększenie aktywności GGT; nieprawidłowości w nieokreślonych badaniach czynności wątroby; uszkodzenie, martwica lub niewydolność wątroby; oraz stłuszczenie wątroby), śródmiąższowa choroba płuc, ruchy mimowolne, zwiększone stężenie LDH, neutropenia, nocne poty, zapalenie trzustki, pancytopenia, panika, zwiększone stężenie prolaktyny, niewydolność nerek, rabdomioliza, wstrząsopodobne odczucia elektryczne lub szumy uszne (w niektórych przypadkach, po przerwaniu stosowania wenlafaksyny lub zmniejszeniu dawki) oraz zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (zwykle u osób w podeszłym wieku).
Zgłaszano przypadki zwiększonego stężenia klozapiny, które były czasowo związane z działaniami niepożądanymi, w tym z napadami drgawkowymi, po dodaniu wenlafaksyny. Istnieją doniesienia o wydłużeniu czasu protrombinowego, czasu częściowej tromboplastyny lub INR, gdy wenlafaksyna była podawana pacjentom leczonym warfaryną.
Substancja kontrolowana
Venlafaxine tablets, USP nie jest substancją kontrolowaną.
Zależność fizyczna i psychologiczna
Badania in vitro wykazały, że wenlafaksyna nie wykazuje praktycznie żadnego powinowactwa do receptorów opiatów, benzodiazepin, fencyklidyny (PCP) lub kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA).
Wenlafaksyna nie wykazywała żadnego znaczącego działania stymulującego OUN u gryzoni. W badaniach nad rozróżnianiem leków u naczelnych, wenlafaksyna nie wykazywała znaczącego działania pobudzającego ani depresyjnego.
Zgłaszano działania niepożądane u pacjentów otrzymujących wenlafaksynę (patrz: DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA).
Pomimo, że wenlafaksyna w postaci tabletek, USP nie była systematycznie badana w badaniach klinicznych pod kątem możliwości nadużywania, w badaniach klinicznych nie stwierdzono zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków. Jednakże, nie jest możliwe przewidzenie na podstawie doświadczeń przed wprowadzeniem do obrotu, w jakim stopniu lek działający na OUN będzie niewłaściwie stosowany, zmieniany i (lub) nadużywany po wprowadzeniu do obrotu.W związku z tym, lekarze powinni uważnie oceniać pacjentów pod kątem nadużywania leków w przeszłości i uważnie obserwować takich pacjentów, zwracając uwagę na oznaki niewłaściwego stosowania lub nadużywania tabletek wenlafaksyny, USP (np, rozwój tolerancji, zwiększanie dawki, zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków).
Przeczytaj całą informację FDA dla Effexor (Venlafaxine Hydrochloride)