Kiedy zaczynał swoją karierę, Nashville było zorientowane na muzykę pop „miejskich kowbojów”, a marka Yoakama hip honky tonk nie była uważana za rynkową.
Nie robiąc wiele postępów w Nashville, Yoakam przeniósł się do Los Angeles i pracował nad wprowadzeniem swojej szczególnej marki nowej muzyki honky tonk lub „hillbilly” (jak to nazwał) do przodu w latach 80-tych. Pisząc wszystkie swoje piosenki i nadal występując głównie poza tradycyjnymi kanałami muzyki country, dawał wiele koncertów w klubach rockowych i punk rockowych w Los Angeles, grając z roots rockowymi i punk rockowymi zespołami, takimi jak The Blasters (Yoakam zdobył mały hit wideo ze swoją wersją ich piosenki „Long White Cadillac”), Los Lobos i X. To pomogło mu zdywersyfikować publiczność poza typowych fanów muzyki country, a jego autentyczny, honky-tonkowy rewitalizm zbliżył rockową publiczność do muzyki country.
Debiut nagraniowy Yoakama to samofinansująca się EP-ka Guitars, Cadillacs, Etc…, Etc. w niezależnej wytwórni Oak Records, wyprodukowana przez gitarzystę Pete’a Andersona; została ona później ponownie wydana przez Reprise Records, z kilkoma dodatkowymi utworami, jako jego debiutancki LP, 1986 Guitars, Cadillacs, Etc., Etc. Płyta trafiła na rynek w czasie, gdy w muzyce country zachodziły zmiany: miejska muzyka kowbojska wychodziła z mody, a modna stawała się muzyka neotradycyjna, oparta na klasycznych stylach, taka jak inspirowana honky-tonkiem muzyka Yoakama. Płyta okazała się hitem i przyniosła dwa pierwsze przebojowe single: „Honky Tonk Man”, remake piosenki Johnny’ego Hortona, oraz tytułowy utwór „Guitars, Cadillacs”. Jego stylowy teledysk „Honky Tonk Man” był pierwszym teledyskiem do muzyki country w historii MTV. Kolejna płyta, Hillbilly Deluxe, odniosła równie duży sukces. Jego trzeci album, Buenas Noches from a Lonely Room, zawierał jego pierwszy numer 1, duet z jego muzycznym idolem, Buckiem Owensem, w utworze „Streets of Bakersfield”. Wydany w 1990 roku album „If There Was a Way” był kolejnym bestsellerem. Sprzedał się w ponad 2 milionach egzemplarzy i uzyskał status podwójnej platyny w USA, a także pięć singli z pierwszej pięćdziesiątki.
W 1993 roku Yoakam wydał swój najbardziej udany jak dotąd album This Time, który osiągnął status potrójnej platyny.
Piosenka Yoakama „Readin', Rightin', Route 23” jest hołdem dla jego przeprowadzki z Kentucky w dzieciństwie, a jej nazwa pochodzi od lokalnego wyrażenia opisującego trasę, którą wiejscy mieszkańcy Kentuckians wybierali, aby znaleźć pracę poza kopalniami węgla. (U.S. Route 23 biegnie na północ od Kentucky przez Columbus i Toledo w Ohio i przez centra motoryzacyjne w Michigan). Zamiast standardowej linii, że ich szkoły podstawowe uczyły „trzech R” „Readin', 'Ritin', and 'Rithmetic”, Kentuckians zwykli mawiać, że trzy R, których się nauczyli to „Readin', 'Ritin', and Route 23 North”.
Johnny Cash wymienił kiedyś Yoakama jako swojego ulubionego piosenkarza country. Chris Isaak nazwał go tak dobrym autorem piosenek, jaki kiedykolwiek przyłożył pióro do papieru. Time nazwał go „Człowiekiem Renesansu”, a Vanity Fair oświadczył, że „Yoakam kroczy przez przepaść między rockową żądzą a lamentem country”. Wraz ze swoimi bluegrassowymi i honky-tonkowymi korzeniami, napisał lub wykonał wiele rockabilly w stylu Elvisa Presleya, w tym swoje covery „Crazy Little Thing Called Love” Queen w 1999 roku i „Suspicious Minds” Presleya w 1992 roku. W 1997 roku nagrał cover utworu „Train in Vain” zespołu The Clash, cover piosenki Grateful Dead „Truckin'”, a także „I Want You to Want Me” zespołu Cheap Trick. Nigdy nie był kojarzony tylko z muzyką country; na wielu wczesnych trasach koncertowych grał z zespołami hardcore punkowymi, takimi jak Hüsker Dü, i grał wiele koncertów w okolicach Los Angeles z roots/punk/rock & roll actami. Jego płyty z okresu średniego do późniejszych widziały go rozgałęziającego się na różne style, obejmujące rock & roll, punk, lata 60-te, bluesowe „boogie” jak ZZ Top i pisanie bardziej przygodowych piosenek jak „A Thousand Miles From Nowhere”. W 2003 roku udzielił głosu w tle na ostatnim albumie Warrena Zevona The Wind.
W 2000 roku Yoakam wydał dwightyoakamacoustic.net, album zawierający solowe, akustyczne wersje wielu jego hitów.
2005 roku ukazał się dobrze oceniany album Yoakama Blame the Vain, nakładem New West Records. Wydał również album poświęcony Buckowi Owensowi, Dwight Sings Buck, 23 października 2007 roku. Jego duet z Michelle Branch, piosenka zatytułowana „Long Goodbye”, została wydana jako darmowy plik do pobrania na jej oficjalnej stronie internetowej na początku 2011 roku.
W lipcu 2011 roku, Yoakam ponownie podpisał kontrakt z Warner Bros. Nashville i ogłosił plany wydania nowego albumu. 3 Pears został wydany 18 września 2012 roku z dwunastoma nowymi utworami. Album został wyprodukowany przez Yoakama i zawiera współpracę z Beckiem. 3 Pears został wydany z ogromnym uznaniem krytyków i zapewnił mu najwyższe notowania w karierze na listach przebojów Billboard 200 i Billboard Country Albums. 3 Pears dotarł na 1. miejsce listy przebojów Americana Radio 29 października 2012 roku i pobił rekord 2012 roku pod względem największej liczby tygodni na 1. miejscu w Americana Radio. Do końca 2012 roku znalazła się na corocznych listach „best of” takich stacji jak NPR, Rolling Stone, American Songwriter, AOL’s The Boot, Entertainment Weekly, The Village Voice i Rhapsody, i została umieszczona na większej liczbie list „best of 2012” niż jakikolwiek inny artysta z gatunku country.
W czerwcu 2014 roku Rolling Stone umieścił piosenkę „Guitars, Cadillacs” nr 94 na swojej liście 100 największych piosenek country.
W lutym 2015 roku Yoakam ogłosił nowy album studyjny, zatytułowany Second Hand Heart i wydany 14 kwietnia. W 2016 roku wspierał album, występując na C2C: Country to Country festiwal w Europie. Wystąpił na Americana Music Honors & Awards, ogłaszając, że pracuje nad nowym albumem zawierającym wszystkie bluegrassowe piosenki. Album, Swimmin' Pools, Movie Stars…, został wydany we wrześniu 2016 roku.
W 2018 roku Yoakam wyruszył w trasę LSD Tour z Lucindą Williams i Stevem Earle.