Dyskusja
W 1985 roku nieprawidłowy gen w chorobie Wilsona został przypisany do długiego ramienia chromosomu 1314, a w 1993 roku został zidentyfikowany i sklonowany.23 Białko występujące w chorobie Wilsona, oznaczone jako ATP7B, wydaje się być ATPazą typu P transportującą miedź, która przypuszczalnie transportuje miedź przez błony komórkowe, chociaż jego dokładna lokalizacja i funkcja w hepatocycie nie są znane.23 W przeciwieństwie do hemochromatozy, w której zdecydowana większość przypadków może być rozpoznana na podstawie łatwo dostępnego testu laboratoryjnego na obecność jednej lub dwóch kluczowych mutacji genu hemochromatozy (HFE),15 choroba Wilsona pozostaje potencjalnie trudna do zdiagnozowania. Nadal musimy polegać raczej na konstelacji cech klinicznych i badań laboratoryjnych niż na pojedynczym teście na obecność nieprawidłowego genu. Dzieje się tak, ponieważ ATP7B może być dotknięty mutacjami w wielu miejscach; do tej pory zidentyfikowano około 70 mutacji u pacjentów z chorobą Wilsona,4 i prawdopodobnie wiele innych pozostaje do udokumentowania. Co więcej, poszczególni pacjenci mogą być nosicielami dwóch różnych mutacji, po jednej na każdej parze chromosomów.
W niniejszym badaniu głównymi kryteriami wskazującymi na rozpoznanie choroby Wilsona u pacjentów z sugestywnymi wątrobowymi i / lub neurologicznymi cechami klinicznymi były obecność pierścieni Kaysera-Fleischera, niskie stężenie caeruloplazminy w surowicy i zwiększone wydalanie miedzi z moczem. U pacjentów z nie-pełnoobjawową prezentacją, połączenie pierścieni Kaysera-Fleischera i niskiej caeruloplazminy w surowicy praktycznie przesądza o rozpoznaniu choroby Wilsona.1Ta kombinacja była obecna tylko u 12 z naszych 22 pacjentów (55%) z nie-pełnoobjawową prezentacją; pozostałe 10 (45%) wymagało dalszego rozważenia, zanim diagnoza została uznana za ustaloną. U dziewięciu z tych 10 pacjentów ocena stężenia miedzi w wątrobie pozwoliła na ustalenie rozpoznania choroby Wilsona. U pacjenta 19, który miał prawidłową caeruloplazminę w surowicy i brak pierścieni Kaysera-Fleischera, diagnoza opierała się głównie na charakterystycznej krzywej zaniku 64Cu w osoczu i wysokim wydalaniu miedzi z moczem. Po sześciu latach ciągłego leczenia penicylaminą u pacjenta doszło do dekompensacji wątroby i przeszczepiono mu wątrobę. Eksplantowana wątroba okazała się być marskością wątroby, ale zawartość miedzi w wątrobie była normalna. Mogło to odzwierciedlać błąd pobierania próbek,16 ponieważ rzadko zdarza się, aby leczenie penicylaminą przywracało stężenie miedzi w wątrobie do wartości prawidłowych.17
Stężenia kaweruloplazminy mierzono początkowo metodą oksydazową, a następnie metodami immunoprecypitacji. Wszyscy pacjenci mieli niskie stężenia ceruloplazminy przy pomiarze metodą oksydazową, która rozpoznaje tylko formę ceruloplazminy zawierającą miedź; natomiast 18 z 25 pacjentów (72%) miało niskie wartości ceruloplazminy przy użyciu metody immunoprecypitacji, która może rozpoznawać nie tylko niebieską ceruloplazminę zawierającą miedź, ale także bezbarwną apocaeruloplazminę.18 W związku z tym prawdziwie niska wartość koeruloplazminy może zostać przeoczona z powodu fałszywie wysokiej wartości uzyskanej metodą immunoprecypitacji, co zostało omówione przez Steindla i wsp. w ich serii5 oraz w towarzyszącym artykule redakcyjnym.18
W przypadku pacjentów z piorunującą niewydolnością wątroby rozpoznanie choroby Wilsona może być szczególnie trudne. Pierścienie Kaysera-Fleischera mogą być nieobecne,519 a stężenie ceruloplazminy może być albo fałszywie zwiększone, ponieważ jest ona reaktantem ostrej fazy, albo małe, co wynika z niewydolności komórek wątrobowych spowodowanej innymi przyczynami.20 Biopsja wątroby może nie być łatwo dostępna. W rozpoznaniu pomocne jest stwierdzenie ujemnego wyniku badania Coombsa w kierunku niedokrwistości hemolitycznej,21 wysokiego stężenia miedzi nie-kaeruloplazminy,19 i znacznie zwiększonego wydalania miedzi z moczem.6 Kolejną wskazówką do rozpoznania u pacjentów z piorunującą niewydolnością wątroby jest to, że stężenia ALT i ALP są tylko nieznacznie podwyższone,19 co zaobserwowano u naszych pacjentów. Takie stężenia ALT wyraźnie kontrastują z tymi, które zwykle stwierdza się w piorunującej niewydolności wątroby spowodowanej wirusami, lekami lub toksynami. Pomimo potencjalnych trudności diagnostycznych, wszyscy z naszych ośmiu pacjentów mieli cechy, które pozwoliły na postawienie klinicznego rozpoznania choroby Wilsona.
Żaden z naszych pacjentów nie przeszedł analizy haplotypów w celu zidentyfikowania poszczególnych obecnych mutacji lub pomocy w ustaleniu rozpoznania choroby Wilsona. Gdyby takie testy były dostępne, mogłyby być pomocne, szczególnie w określeniu statusu choroby u pacjentów 4, 16, 17 i 18, którzy byli bezobjawowym rodzeństwem przypadków indeksowych522 i którzy nie mieli pierścieni Kaysera-Fleischera. Diagnoza była podejrzewana u trzech z nich, ponieważ mieli niskie stężenia caeruloplasminy, a u czwartego z powodu zwiększonego wydalania miedzi z moczem i nieprawidłowych testów czynnościowych wątroby; wszyscy czterej mieli znacznie podwyższone stężenia miedzi w wątrobie (tabela 1). Możliwe, że bez analizy haplotypów nadal mogliśmy przegapić bezobjawowe rodzeństwo bez nieprawidłowych wyników laboratoryjnych.5 Nie sądzimy jednak, że ryzyko rutynowej biopsji wątroby rodzeństwa jest uzasadnione, jeśli nie ma klinicznych lub biochemicznych dowodów na chorobę Wilsona.
Steindl i współpracownicy5 niedawno opisali wyzwania diagnostyczne choroby Wilsona w 55 przypadkach widzianych w ciągu 29 lat od 1967 roku. Chociaż wielu z ich pacjentów było analizowanych (niektórzy z perspektywy czasu) pod kątem mutacji His 1069 Gln, która wydaje się być najczęstszą mutacją w ich kraju, była ona praktycznie pomocna w diagnostyce tylko w jednym przypadku, u rodzeństwa, które nie miało żadnych nieprawidłowych wyników klinicznych ani laboratoryjnych. Okazało się, że jest homozygotyczne dla genu choroby Wilsona, a późniejsza biopsja wątroby wykazała 20-krotny wzrost zawartości miedzi w wątrobie.23
Tak jak w obecnym badaniu, grupa Steindla5 musiała polegać na starannej ocenie klinicznej wraz z jednym lub kilkoma wynikami badań laboratoryjnych, i było oczywiste, że pacjenci prezentujący nieprawidłowości wątrobowe stanowili większą trudność diagnostyczną. Na przykład 90% pacjentów z objawami neurologicznymi miało pierścienie Kaysera-Fleischera, a 85% niskie stężenie ceruloplazminy; natomiast w przypadku objawów wątrobowych tylko 44% miało pierścienie Kaysera-Fleischera, a 60% obniżone stężenie ceruloplazminy. Czterech pacjentów otrzymało próbę penicylaminy na podstawie dodatniego wywiadu rodzinnego, zwiększonego stężenia miedzi w moczu lub zwiększonego, ale niediagnostycznego stężenia miedzi w wątrobie.24 Autorzy uznali, że rozpoznanie zostało ustalone na podstawie „korzystnej odpowiedzi klinicznej i dużego wydalania miedzi z moczem” po leczeniu penicylaminą. W przeciwieństwie do Steindl i wsp. nie uznaliśmy odpowiedzi na leczenie penicylaminą za kryterium diagnostyczne. Uważamy, że lepiej jest spróbować postawić diagnozę na początku, biorąc pod uwagę implikacje dla rodziny i potrzebę leczenia pacjenta przez całe życie, i zgadzamy się z Schilsky i Sternlieb,18 że próba penicylaminy zwykle nie rozwiąże dylematu diagnostycznego. Dalsze badania, takie jak zanik 64Cu lub biopsja przezżylna wątroby, pomogą uzyskać większą pewność diagnostyczną u trudnego pacjenta, u którego nieprawidłowe krzepnięcie wyklucza konwencjonalną biopsję. Uważamy, że algorytm przedstawiony przez Steindla i współpracowników5 do badania i diagnozowania choroby Wilsona jest użytecznym przewodnikiem. Twierdzimy, że biopsja wątroby z ilościowym oznaczeniem miedzi pozostaje „złotym standardem” diagnostycznym.
Powszechnie przyjmuje się, że u większości pacjentów objawy pojawiają się między 5. a 30. rokiem życia, a objawy neurologiczne występują zwykle po 20. roku życia.25 W obecnym badaniu pacjenci z cechami neurologicznymi mieli 12, 17 i 19 lat. Co ważniejsze, siedmiu z naszych 30 pacjentów miało 30 lat i więcej, najstarszy z nich miał 58 lat; tych siedmiu pacjentów prezentowało się bez choroby neurologicznej. Trzech z tych siedmiu (numery 18, 21 i 22) nie miało progresji do marskości wątroby. Może się okazać, że rodzaj i zakres defektu w genie determinuje wiek wystąpienia choroby,26 ale to pozostaje do ustalenia. Wydaje się jednak, że mutacja His 1069 Gln wiąże się z późniejszym początkiem choroby.26 Nasze odkrycia, wraz z odkryciami innych,510 ostrzegają klinicystów, że choroba Wilsona może występować u pacjentów znacznie powyżej 30 roku życia.
Choroba Wilsona pozostaje, czasami, trudnym do ustalenia rozpoznaniem. Chociaż analiza haplotypów może być pomocna w identyfikacji homozygotycznego pacjenta z chorobą Wilsona podczas badań przesiewowych rodzeństwa przypadku indeksowego, nie jest ona jeszcze pomocna w diagnostyce de novo, biorąc pod uwagę dużą liczbę mutacji, które mogą być obecne. Nadal należy polegać na wysokim indeksie klinicznego podejrzenia, który doprowadzi do przeprowadzenia odpowiednich badań. Nie ma jednego testu, który jest całkowicie wiarygodny, ale diagnoza może być zazwyczaj ustalona lub wykluczona pod warunkiem, że ktoś o tym pomyśli.