Fundacja CLEVELAND CLINIC FOUNDATION (założona 5 lutego 1921 roku) jest niezależnym, akademickim centrum medycznym typu non-profit, zaangażowanym w opiekę nad pacjentami, badania i edukację. W 2005 roku była to druga co do wielkości prywatna grupa medyczna w Ameryce, obejmująca 1400 lekarzy w 120 specjalnościach i podspecjalizacjach medycznych, obsługująca ponad milion wizyt pacjentów rocznie. Założyciele GEORGE W. CRILE, FRANK E. BUNTS, WILLIAM E. LOWER i JOHN PHILLIPS, służyli w LAKESIDE UNIT w I wojnie światowej, i modyfikowali Cleveland Clinic na wojskowym modelu współpracy specjalizacji medycznych. Po powrocie z wojny, zatrudnili John Phillips jako czwarty założyciel, i zbudował i poświęcił (1921) pierwszy budynek Cleveland Clinic na EUCLID AVE na 93rd Street. Aby zapewnić „lepszą opiekę nad chorymi, badanie ich problemów, a więcej edukacji tych, którzy służą”, odłożyli część przychodów instytucji na badania i inne działania nie przynoszące dochodu. Cleveland Clinic dodał 184-łóżkowy szpital do swoich obiektów ambulatoryjnych w 1924 roku. W dniu 15 maja 1929 roku, azotanowe filmy rentgenowskie zapaliły się w oryginalnym budynku, uwalniając trujące opary; 123 osoby zmarły, w tym dr Phillips (patrz CLEVELAND CLINIC DISASTER). Pomimo strat spowodowanych katastrofą i krachem giełdowym, instytucja utrzymała się na powierzchni dzięki dobrej woli prominentnych mieszkańców Cleveland i dużej praktyce chirurgicznej dr Crile. Po II wojnie światowej znacznie się rozwinęła, skupiając się na medycynie specjalistycznej. Wydział Badań Kliniki Cleveland badał choroby nerek, krążenie krwi i sztuczne narządy, w tym sztuczną nerkę. Naukowiec IRVINE HEINLY PAGE dokonał kluczowych odkryć w dziedzinie nadciśnienia. Lekarze, badacze i pielęgniarki Cleveland Clinic byli pionierami w terapii enterostomalnej, dializie i przeszczepie nerki, a także jako pierwsi zidentyfikowali zespół cieśni nadgarstka i wyizolowali serotoninę, wszystko to przed 1960 rokiem.
Cleveland Clinic zyskała krajową reputację w dziedzinie opieki kardiologicznej, począwszy od odkrycia angiografii cinecoronary przez F. MASONA SONESA w 1958 roku. W ciągu następnych trzydziestu pięciu lat, Klinika zbudowała jedną z największych i najbardziej ruchliwych praktyk kardiologicznych na świecie, z 300 łóżkami szpitalnymi i – według statystyk z 2005 roku – ponad 200.000 wizyt pacjentów rocznie. W 2003 roku przeprowadzono 8 121 operacji serca, w tym rekord krajowy dla jednego szpitala, który w 1998 roku wyniósł 120 przeszczepów serca. (Krajowy rekord przeszczepu płuc siedemdziesiąt w jednym roku został ustanowiony przez Cleveland Clinic w 2004 roku, z przeżywalności znacznie powyżej średniej krajowej). W 2005 roku Cleveland Clinic wykonała więcej operacji zastawek (2,254 w 2003 roku) niż jakiekolwiek inne centrum na świecie. W badaniach kardiologicznych, Eric Topol, M.D., i Qing Wang, Ph.D., dokonał pierwszego na świecie odkrycia mutacji genu związanego z atakami serca i rodzinnych chorób serca. Historyczne operacje w Cleveland Clinic obejmują pionierskie pomostowanie tętnic wieńcowych przez Rene Favaloro, M.D. w 1967 roku, oraz pierwszy udany przeszczep krtani przez Marshalla Strome’a, M.D. w 1998 roku.
Klinika Cleveland prowadzi jeden z największych w kraju programów kształcenia podyplomowego i była wczesnym orędownikiem ustawicznego kształcenia medycznego dla praktykujących lekarzy. W 2004 roku otworzyła Cleveland Clinic Lerner College of Medicine na Case Western Reserve University, z programem nauczania opracowanym przez pracowników Cleveland Clinic, aby szkolić lekarzy badaczy.
W połowie lat 70-tych Cleveland Clinic stworzyła dalekosiężne plany i zaczęła nabywać grunty do przyszłego użytku. Do 1986 roku posiadała prawie wszystkie grunty (około 140 akrów) w granicach ulic East 88th i East 105th oraz Chester i Cedar Avenues. W 1985 roku, rozbudowa o 185 milionów dolarów dodała charakterystyczny budynek ambulatoryjny (Crile Building, zaprojektowany przez Cesara Pelli) i nowy budynek szpitalny. W 1988 roku Cleveland Clinic stała się pierwszym akademickim centrum medycznym, które stworzyło w pełni funkcjonalne szpitale i kliniki poza granicami swojego stanu, zakładając Cleveland Clinic Florida w Weston i Naples na Florydzie.
Floyd D. Loop, M.D., prezes i dyrektor generalny od 1989 do 2004 roku, prawie podwoił fizyczną infrastrukturę Cleveland Clinic i liczbę wizyt pacjentów. Udana kampania kapitałowa w późnych latach 90-tych sfinansowała budowę Lerner Research Institute (1998), Cole Eye Institute (1999) i Taussig Cancer Center (2000). Centrum Chirurgii zostało wybudowane przy Carnegie Avenue, a w 2001 roku otwarto siedemnastołóżkowy oddział intensywnej opieki neonatologicznej III stopnia. Budowa dwóch nowych hoteli na terenie kampusu, oprócz istniejącego obiektu, zwiększyła liczbę miejsc noclegowych w Cleveland Clinic dla pacjentów i gości do trzech.
Obce głowy państw, urzędnicy państwowi, osobistości sportu i celebryci byli pod opieką Cleveland Clinic. Współpraca między wydziałami obejmuje Centrum Chorób Trawiennych, Instytut Nowotworów Mózgu oraz Centrum Neurobiologii Funkcjonalnej i Odbudowy. Cleveland Clinic Glickman Urological Institute jest największym i najbardziej wyspecjalizowanym gabinetem urologicznym w Ameryce; Szpital Dziecięcy w Cleveland Clinic zapewnia opiekę nad wszystkimi zaburzeniami pediatrycznymi; Mellen Center w Cleveland Clinic jest największym ośrodkiem zajmującym się wyłącznie leczeniem i badaniami nad stwardnieniem rozsianym w kraju; Cleveland Clinic Sports Medicine zapewnia lekarzy zespołu dla Brownów, Cav i Ind. Cleveland Clinic pomaga własnym wynalazkom i przedsiębiorcom poprzez CCF Innovations, jej ramię zajmujące się transferem technologii.
Cleveland Clinic zaczęła świadczyć usługi dla SUBURBS poprzez dwanaście rodzinnych ośrodków zdrowia i ambulatoryjnych centrów chirurgicznych, zaczynając od INDEPENDENCE (1993) i dodając Willoughby Hills, WESTLAKE, SOLON, Strongsville, Lorain, Wickliffe, Brunswick, Wooster, Lakewood, Beachwood i Chagrin Falls w latach 90-tych. Cleveland Clinic Health System składa się z ośmiu szpitali społecznych (Euclid Hospital, Fairview Hospital, Hillcrest Hospital, Huron Hospital, Lakewood Hospital, Lutheran Hospital, Marymount Hospital, South Pointe Hospital), wraz z dwoma oddziałami (Ashtabula County Medical Center i Grace Hospital). Sformalizowany w 1997 roku, system jest największym pracodawcą w Cleveland i trzecim co do wielkości pracodawcą w Ohio, zatrudniającym 33 000 pracowników.
Delos M. Cosgrove, M.D., został mianowany dyrektorem naczelnym i prezesem Cleveland Clinic i Cleveland Clinic Health System w 2004 roku. W 2005 r. poświęcono Centrum Badań Genomicznych.