Clinical Significance
Zmiany w strukturze białka może prowadzić do różnych chorób. Struktura drugorzędowa białka może być zmieniona przez mutację w pierwotnej sekwencji aminokwasów tworzących białko lub przez ekstremalne warunki, które zmuszają białka do denaturacji lub utraty kształtu. Choroby prionowe, znane również jako encefalopatie gąbczaste, i amyloidoza to dwie klasy chorób obejmujących zmiany w strukturze wtórnej białek. W obu przypadkach chodzi o nieprawidłowe składanie białek w arkusze Beta, a obecność tych białek prowadzi do uszkodzenia tkanek. Jeśli nawet jeden aminokwas jest zmieniony w pierwotnej sekwencji białka, struktura wtórna białka może być drastycznie zmieniona. Większość chorób genetycznych może być powiązana z białkiem, które nie ma struktury, którą powinno. Jedną z takich chorób genetycznych jest choroba sierpowatokomórkowa, w której jeden aminokwas kwasu glutaminowego jest zastąpiony aminokwasem waliny.
Ecefalopatie gąbczaste
Cztery encefalopatie gąbczaste, o których należy wiedzieć to: Choroba Creutzfeldta- Jakoba, wariant choroby Creutzfeldta- Jakoba spowodowany gąbczastą encefalopatią bydła, Kuru oraz śmiertelna rodzinna bezsenność. Patofizjologia chorób prionowych polega na przekształceniu normalnego komórkowego białka prionowego (PrPc) ze struktury głównie alfa-helikalnej w formę chorobotwórczą, z plisowaną strukturą drugorzędową beta, znaną jako PrP scrapies (PrPsc). Forma beta-plisowana nie ulega rozkładowi i angażuje się w cykl powodujący przekształcenie normalnie złożonego białka prionowego w patologiczną, źle złożoną formę. Postać patologiczna powoduje uszkodzenia neuronów i komórek glejowych, prowadząc do powstawania wakuol wewnątrzkomórkowych. Samo przekształcenie może być sporadyczne, dziedziczne lub przekazywane.
Najczęstszą chorobą prionową jest choroba Creutzfeldta-Jakoba. Sama choroba jest zwykle sporadyczna, ale może wystąpić w wyniku ekspozycji na ludzką tkankę zakażoną prionami. Wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba jest związany ze spożyciem mięsa bydła cierpiącego na chorobę prionową znaną jako gąbczasta encefalopatia bydła lub choroba szalonych krów. Śmiertelna rodzinna bezsenność jest spowodowana dziedziczeniem zmutowanej formy białka prionowego i prowadzi do ciężkiej bezsenności, jak również do przesadnej reakcji startowej. Kuru jest przenoszoną formą choroby prionowej odnotowaną w populacjach plemiennych, które praktykują kanibalizm.
Amyloidoza
Amyloidoza może być sklasyfikowana jako układowa, obejmująca wiele układów narządowych lub zlokalizowana w jednym narządzie.
Amyloidoza układowa może być dalej sklasyfikowana jako amyloidoza pierwotna lub wtórna. Amyloidoza pierwotna polega na odkładaniu się amyloidu AL, pochodzącego z nieprawidłowo złożonych łańcuchów lekkich immunoglobulin. Amyloidoza wtórna wiąże się z odkładaniem amyloidu AA, który pochodzi z błędnie sfałdowanego białka związanego z amyloidem surowicy (SAA). Białko związane z amyloidem w surowicy jest klasyfikowane jako reaktywny czynnik ostrej fazy i jest zwiększone w przewlekłych stanach zapalnych, takich jak stany nowotworowe, oraz w rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej (FMF). Zwiększone stężenie tego białka może prowadzić do jego ogólnoustrojowego odkładania się w postaci amyloidu AA. Obraz kliniczny amyloidozy układowej jest bardzo rozległy ze względu na ogólnoustrojowy charakter choroby.
Istnieją różne formy amyloidozy zlokalizowanej. Jedną z nich jest choroba Alzheimera.
Choroba Alzheimera polega na odkładaniu się beta-amyloidu w mózgu, co prowadzi do powstawania blaszek amyloidowych. To źle złożone białko pochodzi z białka prekursorowego beta-amyloidu, którego gen można znaleźć na chromosomie 21. U znacznej części pacjentów z zespołem Downa, czyli trisomią 21, rozwija się choroba Alzheimera o wczesnym początku.
Choroba sierpowatokrwinkowa
Jak stwierdzono, niewielka zmiana w pierwotnej strukturze białka może prowadzić do zmian w jego kształcie i funkcji. Choroba sierpowatokrwinkowa jest dziedzicznym zaburzeniem krwi, które jest spowodowane przez zastąpienie jednego aminokwasu innym. Niepolarna walina zostaje zastąpiona naładowanym kwasem glutaminowym w szóstej pozycji aminokwasowej w strukturze hemoglobiny – powszechnie określanej jako mutacja E6V. Hemoglobina jest zawierającym żelazo białkiem transportującym tlen w czerwonych krwinkach, którego funkcją jest transport tlenu z płuc do tkanek. Białko to składa się z czterech łańcuchów polipeptydowych, z których dwa to podjednostki alfa, a dwa to podjednostki beta. Hemoglobina sierpowatokomórkowa ma normalne podjednostki alfa, ale ich podjednostki beta są nieprawidłowo sfałdowane. Ten nieprawidłowy kształt prowadzi do reakcji hydrofobowych, które prowadzą do agregacji we włókna i znacznie zmniejszają zdolność do transportu tlenu. Ponadto, włókna hemoglobiny sierpowatej deformują czerwone krwinki do kształtu sierpa.
Ból jest najczęstszym objawem choroby sierpowatej, ponieważ kanciaste komórki mogą zatykać małe naczynia krwionośne, utrudniając przepływ krwi. Objawy te można zmniejszyć, a czasami uniknąć poprzez picie dużej ilości wody, unikanie miejsc o dużej wysokości i unikanie miejsc o niskim poziomie tlenu. Niestety, objawy choroby sierpowatokrwinkowej zwykle pogarszają się z czasem. W najbardziej ekstremalnych przypadkach może dojść nawet do ślepoty z powodu braku tlenu w oku. Ten przykład jest dramatycznym wyjaśnieniem, jak zmiana jednego aminokwasu może prowadzić do zmiany kształtu białka i mieć niszczący wpływ na życie niektórych osób.