Pęknięcie tętniaka aorty brzusznej (AAA) jest od pewnego czasu uznawane za istotną przyczynę śmiertelności wśród dorosłych w wieku >60 lat w krajach rozwiniętych.1 AAA są zwykle bezobjawowe do momentu pęknięcia, a programy badań przesiewowych wykazały zmniejszenie śmiertelności wśród mężczyzn w wieku >65 lat.2 Większość AAA wykrywanych w badaniu ultrasonograficznym ma średnicę < 50 mm i obecnie nie ma uznanej metody leczenia tych AAA.3,4 Badania mające na celu zrozumienie patogenezy AAA są ważne, ponieważ mogą zidentyfikować cele dla nowej terapii.
Zobacz artykuł towarzyszący na stronie 1263
Mechanizmy inicjujące i stymulujące progresję AAA są nadal słabo poznane, przy czym większość wiedzy pochodzi z przekrojowych badań asocjacyjnych u ludzi i coraz częściej z badań na modelach zwierzęcych.4 Badania te sugerują znaczenie szlaków zapalnych, degradacji macierzy, zakrzepicy, sił hemodynamicznych i wielu związanych z nimi cząsteczek sygnalizacyjnych w patogenezie AAA.4,5 Na podstawie nowych spostrzeżeń uzyskanych na modelach gryzoni bada się wiele nowych strategii jako potencjalnych metod leczenia małego AAA.5 Dotychczas przeprowadzono bardzo niewiele dobrze zaprojektowanych randomizowanych badań kontrolowanych oceniających skuteczność leków w zmniejszaniu powikłań AAA u pacjentów.4
Pacjenci z AAA często mają miażdżycę, a liczne badania wskazują na związek choroby wieńcowej i miażdżycy obwodowej z AAA.4,6 Nie wiadomo, czy ten związek między AAA a miażdżycą jest przyczynowy, czy wynika po prostu ze wspólnych czynników ryzyka. Jedną z możliwości jest to, że AAA rozwija się jako patologiczna odpowiedź na miażdżycę aorty, co po raz pierwszy zasugerowano ponad pół wieku temu, kiedy powszechnie używano terminu „tętniaki miażdżycowe”, ale teoria ta jest nadal rozpowszechniona.7,8 Najbardziej przekonujące argumenty przemawiające za przyczynową rolą miażdżycy w powstawaniu AAA koncentrują się na remodelingu tętnic.9 Wiele danych pochodzących z badań in vitro, badań na zwierzętach i badań histologicznych sugeruje, że kiedy dochodzi do zwężenia światła tętnicy, w odpowiedzi na zmiany naprężeń ścinających dochodzi do zmian kompensacyjnych w jej środku.9 Przebudowa macierzy pozakomórkowej sprzyja rozszerzaniu się tętnicy, próbując znormalizować średnicę światła i naprężenia ścinające.9 Nadmierna przebudowa może tłumaczyć poważne ścieńczenie przyśrodkowe, ale być może nie znaczny stan zapalny widoczny w biopsjach ścian zaawansowanych AAA. Pęknięcia elastyny stymulowane przez proteolizę przyśrodkową i dyfuzję cytokin prozapalnych z komórek zapalnych obecnych w miażdżycy lub związanej z nią zakrzepicy mogą jednak dostarczyć stymulacji dla przewlekłej odpowiedzi zapalnej, którą można zaobserwować (rycina).4,5,9 Wychodząc z założenia, że miażdżyca stymuluje rozwój AAA, wszyscy pacjenci z AAA musieliby mieć istotną miażdżycę, a zatem należałoby u nich rozważyć wskazaną terapię medyczną, zgodnie z aktualnymi wytycznymi American Heart Association, w których AAA uważa się za odpowiednik miażdżycy.10 Alternatywna teoria sugeruje, że rozwój AAA i miażdżycy są niezależne. Wspólne środowiskowe i genetyczne czynniki ryzyka mogą sprzyjać rozwojowi zarówno miażdżycy, jak i AAA u niektórych pacjentów, ale mechanizmy, które są w to zaangażowane, są odrębne. Trzeci pogląd, być może „na chybił trafił”, zakłada, że albo miażdżyca aorty, albo AAA mogą rozwinąć się jako pierwsze, a oba te czynniki mogą następnie stymulować rozwój drugiego (rycina). Obecnie dowody na poparcie jednej z tych teorii nad drugą są w dużej mierze ograniczone do udokumentowania podobieństw i różnic w czynnikach ryzyka oraz wyników badań w modelach gryzoni dla miażdżycy i AAA (tabela).4,11-19
Rycina. Zgodnie z teorią 1 (strzałki ciągłe), środowiskowe i genetyczne czynniki ryzyka prowadzą do rozwoju miażdżycy aorty. Wynikający z tego pozytywny remodeling, zakrzepica śródścienna i uwalnianie cytokin prozapalnych stymulują wtórną degradację macierzy i zapalenie adwentykalne, co sprzyja rozwojowi AAA. Zgodnie z teorią 2 (podwójne strzałki) środowiskowe i genetyczne czynniki ryzyka bezpośrednio stymulują degradację macierzy aortalnej i zapalenie błony wewnętrznej, prowadząc do powstania AAA, które wtórnie stymulują miażdżycę błony wewnętrznej. Bardziej prawdopodobne jest, że oba szlaki działają w pewnym stopniu, przy czym względna proporcja różni się u poszczególnych pacjentów w zależności od profilu ryzyka. ECM oznacza macierz zewnątrzkomórkową; LDL, lipoproteiny o małej gęstości.
| Charakterystyka | Podobieństwa | Różnice |
|---|---|---|
| CRP oznacza białko C-reaktywne białko; HDL, lipoproteina o dużej gęstości; LDL, lipoproteina o małej gęstości; CHD, choroba wieńcowa; TNF, czynnik martwicy nowotworów; MMP, metaloproteinaza macierzy; PPAR, receptor aktywowany proliferatorami peroksysomów. | ||
| Kliniczne czynniki ryzyka | Palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i otyłość są powszechnymi czynnikami ryzyka AAA i miażdżycy aorty.4 | Cukrzyca jest negatywnym lub neutralnym czynnikiem ryzyka dla AAA, ale ważnym czynnikiem ryzyka dla miażdżycy.4 Płeć męska i palenie tytoniu są znacznie bardziej dominującymi czynnikami ryzyka AAA niż miażdżyca.4 |
| Krążące czynniki ryzyka | AAA i miażdżyca mają wiele podobnych biomarkerów, np. fibrynogen, CRP i HDL (negatywne).11 | Istnieje wiele rozbieżnych markerów dla AAA i miażdżycy, np. LDL nie ma wyraźnego związku z AAA, ale jest ważnym czynnikiem ryzyka miażdżycy.12 |
| Genetyczne czynniki ryzyka | Historia rodzinna jest ważnym czynnikiem ryzyka zarówno AAA jak i miażdżycy.4 Locus na chromosomie 9p21 jest związany z CHD, udarem mózgu i AAA.13 | Niektóre uznane genetyczne uwarunkowania miażdżycy nie mają spójnego związku z AAA, np. polimorfizmy pojedynczego nukleotydu apolipoproteiny E.14 |
| Histologia | Miażdżyca śródpiersia i zakrzepica są zwykle obecne zarówno w AAA, jak i w miażdżycy.4 | Wyraźna fragmentacja elastyny i przewlekłe zapalenie błony wewnętrznej ograniczone są głównie do AAA.4 |
| Modele Rodent | Niektóre myszy (np. z niedoborem apolipoproteiny E) podatne na miażdżycę są również bardziej wrażliwe na indukcję AAA.15 Interwencje chroniące przed AAA często zmniejszają również miażdżycę.16 | Są przykłady zróżnicowanego wpływu interwencji na AAA i progresję miażdżycy, np. niedobór TNF i MMP-12 oraz podwiązanie PPAR.17 |
W bieżącym numerze Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Johnsen i wsp. badają dane z szanowanego badania Tromso, próbując lepiej wyjaśnić związek między miażdżycą a AAA.20 Badacze analizują zależność między miażdżycą intima a poszerzeniem aorty w dużej grupie 3282 kobiet i 3164 mężczyzn w wieku od 25 do 74 lat. Miażdżycę oceniano głównie poprzez ocenę całkowitej powierzchni blaszki miażdżycowej w prawej tętnicy szyjnej wspólnej i wewnętrznej w badaniu ultrasonograficznym. Średnica światła tętnicy udowej wspólnej była również używana jako surogatowy marker nasilenia miażdżycy. Autorzy donoszą o istotnym związku między całkowitą powierzchnią blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych a wywiadem w kierunku choroby wieńcowej z występowaniem AAA. Nie wykazano związku między całkowitą powierzchnią blaszki miażdżycowej w tętnicy szyjnej a średnicą aorty w zakresie AAA; tzn. nie było spójnej korelacji między rozległością miażdżycy a stopniem zaawansowania AAA. Autorzy sugerują, że ich wyniki lepiej pasują do miażdżycy i AAA rozwijających się równolegle, niż do miażdżycy bezpośrednio prowadzącej do AAA. Autorom należą się słowa uznania za podjęcie się tego trudnego tematu, który był stosunkowo mało zbadany. Przyznają oni jednak, że badanie ma kilka ograniczeń, które uniemożliwiają wyciągnięcie ostatecznych wniosków na temat związku między miażdżycą a AAA. Do tych ostatnich należy przede wszystkim przekrojowy charakter badania i brak bezpośredniej oceny miażdżycy w obrębie aorty. Autorzy nie uwzględnili również cukrzycy wśród zmiennych klinicznych, które uwzględnili w swoich analizach. Cukrzyca jest pozytywnie związana z miażdżycą, ale, dla kontrastu, została negatywnie związana z AAA i dlatego jest ważnym czynnikiem ryzyka, dla którego należy dokonać korekty.4 Byłoby rzeczywiście niespodzianką, gdyby zakres miażdżycy tętnic szyjnych i wielkość AAA były ściśle skorelowane w badaniu przekrojowym. Jeśli miażdżyca odgrywa rolę w rozwoju AAA, należy się spodziewać, że jej nasilenie w obrębie aorty będzie najbardziej istotne. Chociaż wydaje się, że w rozwoju miażdżycy istnieje komponenta systemowa, wiele czynników regionalnych, takich jak naprężenia hemodynamiczne, determinuje dystrybucję miażdżycy. W związku z tym należałoby się spodziewać, że nasilenie miażdżycy w aorcie i szyjkach będzie się różnić. W związku z tym wyniki obecnego badania nie są w stanie przekonująco obalić roli miażdżycy w AAA.
W naszej opinii, jest prawdopodobne, że wiele mechanizmów jest odpowiedzialnych zarówno za AAA, jak i rozwój miażdżycy (w tym niektóre z tych zilustrowanych na rycinie). Względne znaczenie tych różnych mechanizmów może się różnić w zależności od pacjenta i jest jednym z powodów, dla których standardowe terapie dla wszystkich pacjentów z tym samym schorzeniem są tylko częściowo skuteczne. Konieczne są prospektywne badania obrazowe, a zwłaszcza badania interwencyjne, które pozwolą określić wartość terapii selektywnie ukierunkowanych na mechanizmy związane z rozszerzeniem aorty i miażdżycą, odpowiednio, u pacjentów z AAA. Ostatnie badania asocjacyjne z udziałem ludzi wykazały sprzeczne wyniki dotyczące tego, czy leki skuteczne w leczeniu miażdżycy, takie jak statyny, hamują progresję AAA.21,22 Niestety, przeprowadzenie randomizowanych badań kontrolowanych oceniających tego typu leki jest mało prawdopodobne. W dwóch prowadzonych obecnie randomizowanych badaniach ocenia się jednak skuteczność doksycyliny i terapii wysiłkowej w ograniczaniu progresji AAA. Badania tego typu oraz dalsze starannie zaprojektowane eksperymenty na zwierzętach są niezbędne, aby rzucić dalsze światło na związek między miażdżycą a AAA, a w szczególności na jego implikacje terapeutyczne.
Źródła finansowania
Autorzy są wspierani przez finansowanie z NIH (R01-HL080010), Smart State National and International Research Alliances Program od rządu Queensland oraz National Health and Medical Research Council, Australia (granty projektowe 540403, 540404, i 540405). Dr Golledge i dr Norman posiadają stypendia Practitioner Fellowships od National Health and Medical Research Council, Australia (431503 i 45805).
Ujawnianie informacji
Brak.
Przypisy
- 1 U.S. Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention National Center for Health Statistics. MD LCWK1. Zgony, procent zgonów ogółem i współczynniki zgonów z powodu 15 głównych przyczyn zgonów w 5-letnich grupach wiekowych, według rasy i płci: Stany Zjednoczone, 2006, 2009:7-9. http://www.cdc.gov/nchs/data/dvs/LCWK1_2006.pdf. Dostęp 22 marca 2010 r.Google Scholar
- 2 Fleming C, Whitlock EP, Beil TL, Lederle FA. Screening for abdominal aortic aneurysm: przegląd systematyczny najlepszych dowodów dla U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2005; 142: 203-211.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3 Norman PE, Jamrozik K, Lawrence-Brown MM, Le MT, Spencer CA, Tuohy RJ, Parsons RW, Dickinson JA. Population based randomised controlled trial on impact of screening on mortality from abdominal aortic aneurysm. BMJ. 2004; 329: 1259.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4 Golledge J, Muller J, Daugherty A, Norman P. Abdominal aortic aneurysm: patogeneza i implikacje dla zarządzania. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 2605-2613.LinkGoogle Scholar
- 5 Golledge J, Norman PE. Patofizjologia tętniaka aorty brzusznej istotna dla poprawy zarządzania pacjentami. Curr Opin Cardiol. 2009; 24: 532-538.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6 Cornuz J, Sidoti Pinto C, Tevaearai H, Egger M. Risk factors for asymptomatic abdominal aortic aneurysm: systematic review and meta-analysis of population-based screening studies. Eur J Public Health. 2004; 14: 343-349.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7 Eiseman B, Hughes RH. Naprawa przetoki żyły głównej aorty brzusznej spowodowanej pęknięciem tętniaka miażdżycowego. Surgery. 1956; 39: 498-504.MedlineGoogle Scholar
- 8 Kaschina E, Scholz H, Steckelings UM, Sommerfeld M, Kemnitz UR, Artuc M, Schmidt S, Unger T. Przejście od miażdżycy do tętniaka aorty u ludzi zbiega się ze zwiększoną ekspresją składników RAS. Atherosclerosis. 2009; 205: 396-403.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9 Ward MR, Pasterkamp G, Yeung AC, Borst C. Arterial remodeling: mechanizmy i implikacje kliniczne. Circulation. 2000; 102: 1186-1191.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10 Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, Bakal CW, Creager MA, Halperin JL, Hiratzka LF, Murphy WR, Olin JW, Puschett JB, Rosenfield KA, Sacks D, Stanley JC, Taylor LM Jr, White CJ, White J, White RA, Antman EM, Smith SC Jr, Adams CD, Anderson JL, Faxon DP, Fuster V, Gibbons RJ, Hunt SA, Jacobs AK, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B. American Association for Vascular Surgery; Society for Vascular Surgery; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society for Vascular Medicine and Biology; Society of Interventional Radiology; ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease; American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus; Vascular Disease Foundation. ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease): zatwierdzone przez American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus; oraz Vascular Disease Foundation. Circulation. 2006; 113: e463-e654.LinkGoogle Scholar
- 11 Golledge J, Tsao PS, Dalman RL, Norman PE. Krążące markery obecności i progresji tętniaka aorty brzusznej. Circulation. 2008; 118: 2382-2392.LinkGoogle Scholar
- 12 Golledge J, van Bockxmeer F, Jamrozik K, McCann M, Norman P. Association between serum lipoproteins and abdominal aortic aneurysm. Am J Cardiol. W prasie.Google Scholar
- 13 Helgadottir A, Thorleifsson G, Magnusson KP, Grétarsdottir S, Steinthorsdottir V, Manolescu A, Jones GT, Rinkel GJ, Blankensteijn JD, Ronkainen A, Jääskeläinen JE, Kyo Y, Lenk GM, Sakalihasan N, Kostulas K, Gottsäter A, Flex A, Stefansson H, Hansen T, Andersen G, Weinsheimer S, Borch-Johnsen K, Jorgensen T, Shah SH, Quyyumi AA, Granger CB, Reilly MP, Austin H, Levey AI, Vaccarino V, Palsdottir E, Walters GB, Jonsdottir T, Snorradottir S, Magnusdottir D, Gudmundsson G, Ferrell RE, Sveinbjornsdottir S, Hernesniemi J, Niemelä M, Limet R, Andersen K, Sigurdsson G, Benediktsson R, Verhoeven EL, Teijink JA, Grobbee DE, Rader DJ, Collier DA, Pedersen O, Pola R, Hillert J, Lindblad B, Valdimarsson EM, Magnadottir HB, Wijmenga C, Tromp G, Baas AF, Ruigrok YM, van Rij AM, Kuivaniemi H, Powell JT, Matthiasson SE, Gulcher JR, Thorgeirsson G, Kong A, Thorsteinsdottir U, Stefansson K. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat Genet. 2008; 40: 217-224.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14 Golledge J, Biros E, Cooper M, Warrington N, Palmer LJ, Norman PE. Genotyp apolipoproteiny E jest związany z białkiem C-reaktywnym w surowicy, ale nie z tętniakiem aorty brzusznej. Atherosclerosis. 2010; 209: 487-491.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15 Deng GG, Martin-McNulty B, Sukovich DA, Freay A, Halks-Miller M, Thinnes T, Loskutoff DJ, Carmeliet P, Dole WP, Wang YX. Urokinase-type plasminogen activator plays a critical role in angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysm. Circ Res. 2003; 92: 510-517.LinkGoogle Scholar
- 16 Bruemmer D, Collins AR, Noh G, Wang W, Territo M, Arias-Magallona S, Fishbein MC, Blaschke F, Kintscher U, Graf K, Law RE, Hsueh WA. Angiotensin II-accelerated atherosclerosis and aneurysm formation is attenuated in osteopontin-deficient mice. J Clin Invest. 2003; 112: 1318-1331.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17 Luttun A, Lutgens E, Manderveld A, Maris K, Collen D, Carmeliet P, Moons L. Utrata metaloproteinazy macierzy-9 lub metaloproteinazy macierzy-12 chroni myszy z niedoborem apolipoproteiny E przed zniszczeniem mediów miażdżycowych, ale różnie wpływa na wzrost blaszki miażdżycowej. Circulation. 2004; 109: 1408-1414.LinkGoogle Scholar
- 18 Xanthoulea S, Thelen M, Pöttgens C, Gijbels MJ, Lutgens E, de Winther MP. Absence of p55 TNF receptor reduces atherosclerosis, but has no major effect on angiotensin II induced aneurysms in LDL receptor deficient mice. PLoS One. 2009; 4: e6113.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19 Golledge J, Cullen B, Rush C, Moran CS, Secomb E, Wood F, Daugherty A, Campbell JH, Norman PE. Peroxisome proliferator-activated receptor ligands reduce aortic dilatation in a mouse model of aortic aneurysm. Atherosclerosis. In press.Google Scholar
- 20 Johnsen SH, Forsdahl SH, Singh K, Jacobsen BK. Miażdżyca w tętniaku aorty brzusznej, zdarzenie przyczynowe lub proces przebiegający równolegle? The Tromso study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; ___.Google Scholar
- 21 Ferguson CD, Clancy P, Bourke B, Walker PJ, Dear A, Buckenham T, Norman P, Golledge J. Association of statin prescription with small abdominal aortic aneurysm progression. Am Heart J. 2010; 159: 307-313.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22 Schlösser FJ, Tangelder MJ, Verhagen HJ, van der Heijden GJ, Muhs BE, van der Graaf Y, Moll FL. SMART study group: growth predictors and prognosis of small abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg. 2008; 47: 1127-1133.CrossrefMedlineGoogle Scholar