SIDE EFFECTS
Następujące poważne działania niepożądane są opisane w innych częściach etykiety:
- Hepatotoksyczność
- Immunosupresja
- Supresja szpiku kostnego
- Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka
- Neuropatia obwodowa
- Śródmiąższowa choroba płuc
Doświadczenia z badań klinicznych
Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie można bezpośrednio porównywać z częstościami obserwowanymi w badaniach klinicznych innego leku i mogą one nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.
W badaniach klinicznych (Próby 1, 2 i 3), 1 865 pacjentów było leczonych produktem ARAVA podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub sulfasalazyną. Wiek pacjentów wahał się od 19 do 85 lat, z ogólną medianą wieku wynoszącą 58 lat. Średni czas trwania RZS wynosił 6 lat i wahał się od 0 do 45 lat.
Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych
Leczenie produktem ARAVA wiązało się z podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych, głównie ALT i AST, u znacznej liczby pacjentów; efekty te były na ogół odwracalne. Większość podwyższeń aktywności transaminaz była łagodna (≤ 2-krotne ULN) i zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. Znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (> 3-krotne ULN) występowało rzadko i ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Tabela 1 przedstawia podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych obserwowane podczas comiesięcznego monitorowania w badaniach klinicznych Próba 1 i Próba 2. Warto zauważyć, że brak stosowania folianów w Próbie 3 był związany z wyraźnie większą częstością występowania podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych podczas stosowania metotreksatu.
Tabela 1: Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych > 3-krotne górne granice normy (ULN) u pacjentów z RZS w badaniach 1, 2, i 3**
| Badanie 1 | Badanie 2 | Badanie 3* | |||||||
| ARAVA 20 mg/dobę (n= 182) |
PL (n=118) |
MTX 7.5 – 15 mg/wk (n=182) |
ARAVA 20mg/dobę (n=133) |
PL (n=92) |
SSZ 2.0 g/dzień (n=133) |
ARAVA 20 mg/dzień (n=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/wk (n=498) |
||
| ALT (SGPT) > 3-krotny ULN (n %) | 8 (4.4) | 3 (2.5) | 5 (2.7) | 2 (1.5) | 1 (1.1) | 2 (1.5) | 13 (2.6) | 83 (16.7) | |
| Odwrócone do ≤ 2-krotnego ULN: | 8 | 3 | 5 | 2 | 1 | 2 | 12 | 82 | |
| Timing of Elevation | |||||||||
| 0-…3 Miesiące | 6 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | 7 | 27 | |
| 4-6 Miesięcy | 1 | 1 | 3 | -. | – | – | 1 | 34 | |
| 7-9 Miesięcy | 1 | 1 | – | – | – | – | – | -. | 16 |
| 10-12 Miesięcy | – | – | – | – | – | 5 | 6 | ||
| MTX = metotreksat, PL =placebo, SSZ = sulfasalazyna, ULN = górna granica normy *Tylko 10% pacjentów w badaniu 3 otrzymywało foliany. Wszyscy pacjenci w Próbie 1 otrzymywali foliany. |
|||||||||
W 6-miesięcznym badaniu 263 pacjentów z utrzymującym się aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów pomimo terapii metotreksatem i z prawidłowymi wartościami LFT, ARAVA była podawana grupie 130 pacjentów, rozpoczynając od dawki 10 mg na dobę i zwiększanej do 20 mg w razie potrzeby. Zwiększenie aktywności AlAT większe lub równe trzykrotności ULN obserwowano u 3,8% pacjentów w porównaniu do 0,8% u 133 pacjentów, u których kontynuowano leczenie metotreksatem i placebo.
Najczęstsze działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane u pacjentów z RZS leczonych produktem ARAVA to biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AST), łysienie i wysypka. W tabeli 2 przedstawiono najczęstsze działania niepożądane występujące w kontrolowanych badaniach u pacjentów z RZS w ciągu jednego roku (≥ 5% w każdej grupie leczonej preparatem ARAVA).
Tabela 2: Percentage Of Patients With Adverse Events ≥ 5% In Any ARAVA TreatedGroup in all RA Studies in Patients with RA
| Placebo-.Controlled Trials | Active-All RA Studies | |||||||
| Trial 1 and 2 | Trial 3 1 | |||||||
| Trial 3 1 | ||||||||
| ARAVA 20 mg/dobę (N=315) |
PL (N=210) |
SSZ 2.0g/dobę (N=133) |
MTX 7,5 – 15 mg/wk (N=182) |
ARAVA 20 mg/dobę (N=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/wk (N=498) |
ARAVA (N=1339)2 |
||
| Diarrhea | 27% | 12% | 10% | 20% | 22% | 10% | 17% | |
| Ból głowy | 13% | 11% | 12% | 21% | 10% | 8% | 7% | |
| 13% | 11% | 19% | 18% | 13% | 18% | 9% | ||
| 13% | 11% | 19% | 18% | 9% | ||||
| Wysypka | 12% | 7% | 11% | 9% | 11% | 10% | 10% | |
| Nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych | 10% | 2% | 4% | 10% | 6% | 17% | 5% | |
| 9% | 1% | 6% | 6% | 17% | 10% | |||
| 9% | 4% | 3% | 10% | 4% | 10% | |||
| 6% | 4% | 5% | 6% | 3% | 3% | |||
| Ból pleców | 6% | 3% | 4% | 9% | 8% | 7% | 5% | |
| Ból żołądka/brzucha | 6% | 4% | 7% | 8% | 8% | 8% | 5% | |
| Ból brzucha | 5% | 4% | 4% | 8% | 6% | 4% | 6% | |
| Reakcja alergiczna | 5% | 2% | 0% | 6% | 1% | 2% | 2% | |
| Zapalenie oskrzeli | 5% | 2% | 4% | 7% | 8% | 7% | 7% | |
| Zawroty głowy | 5% | 3% | 6% | 5% | 7% | 6% | 4% | |
| Wrzód jamy ustnej | 5% | 4% | 3% | 10% | 3% | 6% | 3% | |
| Świąd | 5% | 2% | 3% | 2% | 6% | 2% | 4% | |
| Nieżyt nosa | 5% | 2% | 4% | 3% | 2% | 2% | 2% | 2% |
| Wymioty | 5% | 4% | 4% | 3% | 3% | 3% | 3% | |
| Tenosynovitis | 2% | 0% | 1% | 2% | 5% | 1% | 3% | |
| MTX = metotreksat, PL =placebo, SSZ = sulfasalazyna 1 Tylko 10% pacjentów w badaniu 3 otrzymywało foliany. Wszyscy pacjenci w Próbie 1 otrzymywali foliany; żaden w Próbie 2 nie otrzymywał folianów. 2 Obejmuje wszystkie kontrolowane i niekontrolowane badania z ARAVA (czas trwania do 12 miesięcy). 3Nadciśnienie tętnicze jako stan istniejący wcześniej było nadreprezentowane we wszystkich grupach leczonych produktem ARAVA w badaniach fazy III |
||||||||
Zdarzenia niepożądane podczas drugiego roku leczenia produktem ARAVA w badaniach klinicznych były zgodne z obserwowanymi podczas pierwszego roku leczenia i występowały z podobną lub mniejszą częstością.
Mniej powszechne działania niepożądane
Dodatkowo, w kontrolowanych badaniach klinicznych, następujące działania niepożądane w grupie leczonej preparatem ARAVA występowały z większą częstością niż w grupie placebo. Te zdarzenia niepożądane zostały uznane za prawdopodobnie związane z badanym lekiem.
Krew i układ chłonny: leukocytoza, małopłytkowość;
Sercowo-naczyniowe: ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, zakrzepowe zapalenie żył kończyn dolnych, żylaki;
Oczy: niewyraźne widzenie, zaburzenia oka, obrzęk papilarny, zaburzenia siatkówki, krwotok siatkówkowy;
Żołądkowo-jelitowe: zwiększona fosfataza alkaliczna, anoreksja, bilirubinemia, wzdęcia, zwiększone stężenie gamma-GT, powiększenie gruczołów ślinowych, ból gardła, wymioty, suchość w jamie ustnej;
Zaburzenia ogólne: złe samopoczucie;
Układ immunologiczny: reakcja anafilaktyczna;
Infekcje: ropień, zespół grypowy, rzęsistkowica pochwowa;
Układ nerwowy: zawroty głowy, ból głowy, senność;
Układ oddechowy: duszność;
Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu
Podane poniżej dodatkowe działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania produktu ARAVA po jego zatwierdzeniu. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej liczebności, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.
Krew i układ chłonny: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, pancytopenia;
Zakażenia: zakażenia oportunistyczne, ciężkie zakażenia, w tym sepsa;
Żołądkowo-jelitowe: ostra martwica wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza, zapalenie trzustki; ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby
Układ immunologiczny: obrzęk naczynioruchowy;
Układ nerwowy: neuropatia obwodowa;
Oddechowy: śródmiąższowa choroba płuc, w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc, które może być śmiertelne;
Skóra i przydatki: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, zapalenie naczyń, w tym martwicze zapalenie naczyń skóry, skórny toczeń rumieniowaty, łuszczyca krostkowa lub zaostrzenie łuszczycy.
Przeczytaj całą informację FDA dotyczącą stosowania leku Arava (leflunomid)
.