Xanthoma

És Confidente do Diagnóstico?

O que deve estar alerta na história

Xantomas são máculas, pápulas, nódulos, ou placas distinguidas por uma cor amarela devido aos lípidos encontrados dentro das células de espuma que são a marca histológica destas lesões. As lesões xantomatosas são de dois tipos: xantomas, per se, que são discutidos aqui e nas subsecções seguintes; e xantogranulomas que são discutidos em detalhe noutra secção.

A maioria dos xantomas estão associados a perturbações do metabolismo, conteúdo ou estrutura das lipoproteínas. Podem ser categorizados em grupos morfológicos, cada um com associações clínicas distintas: eruptivo, tendão, tuberoso, plano, e xanthelasma.

• Como o nome implica xantomas eruptivos desenvolvem-se rapidamente em culturas ou chuveiros. Estas pápulas dérmicas vermelhas-amarelas podem ser bastante inflamatórias Na sua fase aguda, causando prurido e ternura Figura 1, Figura 2, Figura 3).

• p> de crescimento lento e por vezes de aparência subtil no início do seu curso, os xantomas tendinosos apresentam-se como nódulos subcutâneos firmes a duros com pele sobreposta normal, predilectindo os tendões de Aquiles e os tendões extensores dos dígitos (Figura 4).
• p>xantomas tribais são pápulas ou nódulos que aparecem tipicamente nos cotovelos, joelhos e nádegas, e menos comumente, outras áreas (Figura 5, Figura 6).

• xantomas planos ou planares são lesões com uma morfologia relativamente plana e, portanto, podem aparecer precocemente como máculas. Inclui vários subconjuntos bem definidos, alguns patognomónicos para doenças específicas: xantomas intertriginosos, xantomas de vinco palmar, xantomas planos de colestase, xantoma plano difuso, e xanthelasma (considerado separadamente abaixo)

• Xanthelasma, também chamado xanthelasma palpebrarum, aparecem como máculas ou placas amarelas a cinzentas nas pálpebras e na pele periorbital. São os xantomas mais comuns e menos específicos (Figura 7).

Figure 1.

Figure 2.

Figure 3.

h5>Figure 4.

Figure 5.

Figure 6.

Figure 7.

Mencionado apenas para fornecer contraste, os xantogranulomas estão associados a perturbações da proliferação histiocítica (não a anomalias lipoproteicas). Mais informação sobre eles encontra-se noutras secções dedicadas.

Dados característicos no exame físico

Cada tipo de xantoma tem uma morfologia distinta que pode ajudar no diagnóstico por exame clínico. Todos são unificados por um componente amarelo transmitido por um lipídio em células de espuma. Os xantomas eruptivos aparecem como pápulas dérmicas amarelas vermelhas, de 1 a 4 mm de tamanho com uma predilecção pelas superfícies extensoras das mãos, braços, joelhos e nádegas. Os xantomas tendíneos manifestam-se como nódulos subcutâneos firmes a duros com pele sobreposta normal. Encontram-se tipicamente sobrepondo-se ao tendão de Aquiles e aos tendões extensores da mão.

Xantomas subcutâneos são nódulos subcutâneos nas superfícies extensoras dos cotovelos, joelhos, nós dos dedos, e nádegas. Os xantomas planos aparecem bem circunscritos (excepto no caso de xantoma plano difuso), não-inflamatórios, máculas dérmicas ou placa. Xanthelasma são máculas ou placas amarelo-a-cinzento presentes nas pálpebras e na pele periorbital.

Resultados esperados dos estudos de diagnóstico

Histopatologia

A característica histopatológica distintiva de todos os xantomas é a presença de células de espuma no interior da derme. Estas células representam macrófagos que têm lípidos fagocitados. Estas células apresentam uma coloração positiva para os lípidos com manchas especiais (Oil-red-O).

alguns subtipos podem ter características histológicas que podem ajudar a confirmar o diagnóstico clínico. Por exemplo, o xantoma eruptivo, especialmente nas suas fases aguda e inflamatória pode ter um infiltrado de células inflamatórias composto por linfócitos, histiócitos (com a presença acompanhada de células gigantes), e neutrófilos.

Tendon xanthomas (e alguns xantomas tuberosos) podem possuir fissuras de colesterol que mancham positivo com manchas especiais (Schultz stain) e são duplamente refractários.

Testes serológicos

As pacientes com xantomas devem ter um perfil lipídico (ou lipoproteína) de jejum realizado especialmente uma vez que muitos são diagnóstico de anomalias lipoproteicas específicas:

Xantomas eruptivos ocorrem no quadro de quilomicronemia (por exemplo, deficiência de lipoproteína lipase) em que os pacientes têm quilomicrons (e portanto triglicéridos) marcadamente elevados.

Os xantomas tendíneos ocorrem no estabelecimento de lipoproteínas ou colesterol de baixa densidade elevada (por exemplo, hipercolesterolemia heterozigótica familiar e menos comumente com colestanolemia ou sitosterolemia). Os xantomas intriginosos são patognomónicos para a hipercolesterolemia homozigótica familiar.

Xantomas de rugas palmares (especialmente em simultâneo com xantomas tuberosos do cotovelo) são patognomónicos da doença de remoção de restos ou da disbetalipoproteinemia. Para pacientes com xantoma planar difuso e normolipémico, uma avaliação para avaliar a discrasia plasmocítica subjacente, mieloma múltiplo, ou linfoma deve incluir um hemograma completo com diferencial, electroforese da proteína sérica, e electroforese da proteína da urina.

Confirmação do diagnóstico

Cada subtipo de xantoma, com a sua morfologia única tem o seu próprio conjunto de mímicas clínicas. Alguns dos itens normalmente encontrados no diagnóstico diferencial de lesões xantomatosas estão incluídos abaixo:

• Xantomas eruptivos especialmente durante a fase inflamatória aguda podem imitar acne, molusco, e reacções medicamentosas.

• p>Tendão e xantomas tuberosos podem ser confundidos com cistos, lipomas, e outras neoplasias benignas.
• p>Xantomas planos podem ser confundidos com amilodiose, sarcoidose, e pseudoxantoma elástico.
• p>Xantelasma deve ser diferenciado de tumores anexos e xantogranuloma necrobiótico.

Quem está em risco de desenvolver esta doença?

Aqueles com perturbações subjacentes do metabolismo das lipoproteínas quer primárias quer secundárias.

Xantomas eruptivos são patognomónicos da quilomicronemia, que pode ser primária ou secundária. As perturbações primárias incluem deficiência de lipoproteína lipase e hiperlipoproteinemia familiar de tipo V. Os factores secundários incluem diabetes mellitus, síndrome nefrótica, hipotiroidismo, e doença de armazenamento do glicogénio tipo I. As drogas e ingestões podem induzir a quilomicronemia, tais como álcool, retinóides, estrogénios, antipsicóticos, e inibidores de protease.

Tendon xanthomas estão associados a: heterozigotos familiares e hipercolesterolemia homozigotosa (FH). A forma heterozigótica é de longe mais comum com aproximadamente 1 em 500 indivíduos afectados. A incidência da forma homozigota de FH é de 1 indivíduo em 1 milhão.

Tuberous xanthoma is commonly associated with remnant removal disease or dysbetalipoproteinemia. Muitas vezes, a síndrome clínica da disbetalipoproteinemia é desmascarada na presença de uma anomalia adicional caracterizada pela produção excessiva de VLDL como diabetes mellitus, obesidade, ou hipotiroidismo.

Xantomas planos ou planares englobam várias subcategorias distintas de lesão, cada uma associada a perturbações únicas. Os xantomas intriginosos são patognomónicos da hipercolesterolemia familiar homozigotos. Os xantomas de vinco palmar estão associados à disbetalipoproteinemia. Os xantomas planares de colestase estão associados a obstruções primárias ou secundárias do sistema biliar. Os xantomas planares difusos estão associados a paraproteteinemias incluindo mieloma, e leucemia e linfoma.

Xantelasma pode ser associado ao metabolismo lipídico normal, bem como ao metabolismo das lipoproteínas desordenadas (incluindo homozigotos e heterozigotos FH e disbetalipoproteinemia).

Qual é a Causa da Doença?

Etiologia

Patofisiologia

Xantomas são uma expressão cutânea do metabolismo, conteúdo, ou estrutura anormal das lipoproteínas, levando à acumulação de lipoproteínas no plasma e/ou deposição de lipoproteínas ou dos seus componentes nos tecidos. Na derme, tecido subcutâneo e tendões, o resultado final é a transformação de macrófagos em células de espuma carregadas de lípidos e a formação de lesões xantomatosas.

A chave para compreender as diferenças entre as várias lesões xantomatosas é compreender o metabolismo das lipoproteínas. A principal função das partículas de lipoproteínas é transportar os lípidos dentro do plasma. Os triglicéridos e colesteróis são transportados dentro do núcleo hidrofóbico da partícula, enquanto a superfície hidrofílica é composta por fosfolípidos e apolipoproteínas.

A via exógena do metabolismo das lipoproteínas começa com os triglicéridos alimentares transportados em enterócitos como ácidos gordos livres e monoglicéridos. No enterócito estes constituintes são reformados em triglicéridos, que são subsequentemente combinados com colesterol nãoesterificado, fosfolípidos, e apolipoproteínas para formar quilómeros.

Apolipoproteínas actuam como cofactores e receptores para funções metabólicas e tráfico de quilómeros. A principal apolipoproteína presente no quilómero é a B48. No entanto, as apolipoproteínas C e E actuam como cofactores e moléculas de tráfico, respectivamente. A via endógena começa no fígado e envolve a exportação de triglicéridos recentemente sintetizados ou reciclados e de partículas de colesterol. No fígado, são produzidas moléculas de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). São partículas ricas em triglicéridos que contêm relativamente mais colesterol do que o quilomicrão. A molécula VLDL contém a molécula Apoliproteína-100 como a sua apolipoproteína predominante. Tal como os quilómeros, uma vez que a VLDL deixa o fígado, viaja através da circulação periférica onde a lipoproteína lipase actua sobre os seus triglicéridos. À medida que os triglicéridos são removidos de VLDL, formam-se partículas residuais chamadas restos de VLDL que continuam a viajar através da circulação.

restos de VLDL são removidos da circulação pela interacção da apolipoproteína-E, e da apolipoproteína-100 com receptores em hepatócitos. Após o reconhecimento das apolipoproteínas pelos receptores em hepatócitos, os restos de VLDL são internalizados. Muitas moléculas VLDL são degradadas dentro dos hepatócitos a lípidos constituintes; contudo, uma porção destas partículas interage com a lipase hepática, que remove os triglicéridos residuais e converte VLDL em LDL.

partículas VLDL transportam a maior parte do colesterol presente no soro em jejum. Estão associadas à apolipoproteína-100 que, por sua vez, é reconhecida pelos receptores de LDL. Três quartos do LDL é retirado da circulação pelos receptores de LDL em hepatócitos. A fracção restante é removida pelos tecidos periféricos através de vias não mediadas por receptores.

Identificação destes pacientes e o tratamento sistémico dirigido à normalização dos níveis de lípidos no plasma é importante, uma vez que a deposição destes lípidos nos tecidos, promove a doença aterosclerótica.

Opções de tratamento

Medicamentos sistémicos para baixar os lípidos do plasma

– Ácidos fibrosos

– Niacina

– Inibidores de HMG CoA redutase (Statins)

– Sequestrantes de ácidos biliares

– Ezetemibe

Cirúrgico Tratamentos para lesões xantomatosas

– Excisão cirúrgica

– Crioterapia

Abordagem terapêutica ideal para esta doença

O tratamento dos xantomas destina-se a corrigir a anomalia lipídica subjacente. As nuances únicas do tratamento são discutidas nas respectivas secções em mais pormenor. Uma variedade de modalidades pode precisar de ser empregada, incluindo modificação alimentar, medicamentos sistémicos e tratamento cirúrgico de lesões xantomatosas maiores.

Gestão de doentes

A gestão de um doente com uma lesão xantomatosa é única para cada subtipo e pode ser acedida em cada subsecção. No entanto, alguns temas importantes e amplos merecem destaque.

A identificação da anomalia lipídica é talvez a contribuição singular mais importante para o cuidado destes pacientes. Uma vez identificados, podem ser utilizados os medicamentos sistémicos correctos e/ou as modalidades físicas ou técnicas cirúrgicas. Após a correcção da anomalia lipídica, muitas das lesões cutâneas podem ser esperadas para resolver. Importante, uma vez que muitas destas condições conferem um risco elevado de doença aterosclerótica, este risco também pode ser reduzido com o tratamento.

Cenários Clínicos Anormais a Considerar na Gestão de Pacientes

Cada tipo de lesão xantomatosa pode ser encontrado num cenário clínico único:

Xantomas eruptivos têm sido relatados em pacientes com hipertrigliceridemia tipo IV, hipotiroidismo, síndrome nefrótica, e doença de armazenamento de glicogénio tipo I (doença de von Gierke).

Tendon xanthomas têm sido relatados em condições que induzem a elevação do colestanol (esteróis vegetais) sobreprodução de apo-B, disbetalipoproteinemia familiar, disglobulinemias, e colestase hepática. Tendões xantomas também foram relatados em pessoas com lípidos normais.

Xanthelasma foi relatado em doentes sem qualquer elevação evidente dos níveis de lípidos, mas são heterozigóticos para o alelo anormal, apolipoproteína-E2. Estes pacientes não têm características bioquímicas ou clínicas da síndrome clínica da disbetalipoproteinemia familiar, que se manifesta em algumas pessoas homozigotos para a apolipoprotien-E2. Não é claro se estes pacientes correm um risco elevado de aterosclerose.

Qual é a evidência?

Cruz, PD, East, C, Bergstresser, PR. “Dermal, subcutaneous, and tendon xanthomas: diagnostic markers for specific lipoprotein disorders”. J Am Acad Dermatol. vol. 19. 1988. pp. 95-111. (Uma revisão das manifestações dermatológicas dos vários tipos de xantomas é apresentada.)

p>Elder, DE. “Lever’s Histopathology of the Skin”. 2005. (As características histológicas salientes do xantoma são revistas.)

Kasper, DL, Harrison, TR. “Distúrbios do metabolismo das lipoproteínas, nos Princípios de Medicina Interna de Harrison”. 2005. (Uma revisão do metabolismo das lipoproteínas e o tratamento da hiperlipidemia.)

Gómez, JA, Gónzalez, MJ, de Moragas, JM, Serrat, J, Gónzalez-Sastre, F, Pérez, M. “Apolipoproteína E fenótipos, composição das lipoproteínas, e xanthelasmas”. Arch Dermatol. vol. 125. 1989. pp. 1281-2. Embora quase metade dos pacientes com xantelasma sejam normolipémicos, alguns pacientes são portadores heterozigóticos do alelo anormal apolipoprotien-E2. Não é claro se estes pacientes estão em risco acrescido de aterosclerose.

Bergman, R. “The pathogenesis and clinical significance of xanthelasma palpebrarum”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 236-42. Neste estudo de pacientes com xanthelasma quase metade dos pacientes foram considerados como hiperlipidémicos. Ilustrando a necessidade de examinar pacientes com xanthelasma, especialmente pacientes jovens.

Goodman, LS. “Goodman and Gilman’s pharmacological basis of therapeutics”. 2011. Uma revisão das várias opções de tratamento para a hiperlipidemia.