FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de acção
Valacyclovir é um medicamento antiviral activo contra os vírus α-herpes .
Farmacocinética
A farmacocinética do valaciclovir e do aciclovir após administração oral de VALTREX foi investigada em 14 ensaios voluntários envolvendo 283 adultos e em 3 ensaios envolvendo 112 sujeitos pediátricos com idades compreendidas entre 1 mês e menos de 12 anos.
Farmacocinética em Adultos
Absorção e Biodisponibilidade
Após administração oral, o cloridrato de valaciclovir é rapidamente absorvido do tracto gastrointestinal e quase completamente convertido em aciclovir e L-valina pelo metabolismo intestinal de primeira passagem e/ou hepático.
A biodisponibilidade absoluta do aciclovir após a administração de VALTREX é de 54,5% ± 9,1% como determinado após uma dose oral de 1 grama de VALTREX e uma dose de 350 mg de aciclovir intravenoso para 12 voluntários saudáveis. A biodisponibilidade do aciclovir após a administração de VALTREX não é alterada pela administração com alimentos (30 minutos após um pequeno-almoço de 873 Kcal, que incluía 51 gramas de gordura).
Estimativas dos parâmetros farmacocinéticos do aciclovir após a administração de VALTREX a voluntários adultos saudáveis são apresentadas no Quadro 3. Houve um aumento inferior à dose proporcional na concentração máxima de aciclovir (Cmax) e na área sob a curva concentração tempo-aciclovir (AUC) após a administração de VALTREX em doses únicas e múltiplas (4 vezes ao dia) de doses entre 250 mg a 1 grama.
Não há acumulação de aciclovir após a administração de valaciclovir nos regimes de dose recomendados em adultos com função renal normal.
Tabela 3. Parâmetros farmacocinéticos médios (±SD) do aciclovir plasmático após a administração de VALTREX a voluntários adultos saudáveis
Distribuição
A ligação do valaciclovir às proteínas plasmáticas humanas varia de 13,5% a 17,9%. A ligação do aciclovir às proteínas de plasma humano varia de 9% a 33%.
Metabolismo
Valacyclovir é convertido em aciclovir e L-valina pelo metabolismo intestinal de primeira passagem e/ou hepático. O aciclovir é convertido em pequena medida em metabolitos inactivos por oxidase de aldeído e por álcool e desidrogenase de aldeído. Nem o valaciclovir nem o aciclovir são metabolizados por enzimas citocromo P450. As concentrações plasmáticas de valaciclovir não convertido são baixas e transitórias, tornando-se geralmente não quantificáveis até 3 horas após a administração. As concentrações plasmáticas de valaciclovir de pico são geralmente inferiores a 0,5 mcg/mL em todas as doses. Após administração em dose única de 1 grama de VALTREX, as concentrações médias de valaciclovir plasmático observadas foram de 0,5, 0,4, e 0,8 mcg/mL em indivíduos com disfunção hepática, insuficiência renal, e em indivíduos saudáveis que receberam concomitantemente cimetidina e probenecida, respectivamente.
Eliminação
A disposição farmacocinética do aciclovir administrado por valaciclovir é consistente com a experiência anterior do aciclovir intravenoso e oral. Após a administração oral de uma dose única de 1 grama de valaciclovir radiomarcado a 4 indivíduos saudáveis, 46% e 47% da radioactividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente, durante 96 horas. O aciclovir foi responsável por 89% da radioactividade excretada na urina. A eliminação renal do aciclovir após a administração de uma única dose de 1 grama de VALTREX a 12 indivíduos saudáveis foi de aproximadamente 255 ± 86 mL/min, o que representa 42% da eliminação de plasma aparente do aciclovir.
A semi-vida de eliminação de plasma do aciclovir foi tipicamente em média de 2,5 a 3.3 horas em todos os ensaios de VALTREX em indivíduos com função renal normal.
Populações específicas
Patientes com Deficiência Renal
Redução na dosagem é recomendada em pacientes com deficiência renal .
A administração de VALTREX a indivíduos com DRES, a meia-vida média do aciclovir é de aproximadamente 14 horas. Durante a hemodiálise, a meia-vida do aciclovir é de aproximadamente 4 horas. Aproximadamente um terço do aciclovir no corpo é removido por diálise durante uma sessão de hemodiálise de 4 horas. A remoção aparente do plasma do aciclovir em indivíduos em diálise foi de 86,3 ± 21,3 mL/min/1,73 m2 em comparação com 679,16 ± 162,76 mL/min/1,73 m2 em indivíduos saudáveis.
Patientes com deficiência hepática
p>Administração de VALTREX a indivíduos com cirrose moderada (cirrose comprovada por biopsia) ou grave (com e sem ascite e cirrose comprovada por biopsia) doença hepática indicou que a taxa mas não a extensão da conversão de valaciclovir em aciclovir é reduzida, e a meia-vida do aciclovir não é afectada. A modificação da dose não é recomendada para doentes com cirrose.
Patientes com doença HIV-1
Em 9 indivíduos com doença HIV-1 e CD4+ conta menos de 150 células/mm3 que receberam VALTREX numa dose de 1 grama 4 vezes por dia durante 30 dias, a farmacocinética do valaciclovir e do aciclovir não foi diferente da observada em indivíduos saudáveis.
Pacientes geriátricos
Após administração de 1 grama de VALTREX em indivíduos geriátricos saudáveis, a meia-vida do aciclovir foi de 3,11 ± 0,51 horas em comparação com 2,91 ± 0,63 horas em indivíduos adultos jovens saudáveis. A farmacocinética do aciclovir após a administração oral de VALTREX em sujeitos geriátricos em dose única e múltipla variou com a função renal. A redução da dose pode ser necessária em doentes geriátricos, dependendo do estado renal subjacente do doente .
Doentes pediátricos
A farmacocinética do aciclovir foi avaliada num total de 98 sujeitos pediátricos (com idades compreendidas entre 1 mês e menos de 12 anos) após a administração da primeira dose de uma suspensão oral extemporânea de valaciclovir . As estimativas dos parâmetros farmacocinéticos do aciclovir após uma dose de 20-mg/kg são fornecidas no Quadro 4.
Tabela 4. Média (±SD) dos parâmetros farmacocinéticos do Aciclovir Plasma Estimativas dos parâmetros farmacocinéticos após a administração da primeira dose de 20 mg/kg de Valacyclovir Suspensão Oral para Sujeitos Pediátricos vs. 1-Grama de dose única de VALTREX a Adultos
Estudos de Interacção de Drogas
Quando VALTREX é coadministrado com antiácidos, cimetidina e/ou progenicida, digoxina, ou diuréticos de tiazida em doentes com função renal normal, os efeitos não são considerados de importância clínica (ver abaixo). Portanto, quando VALTREX é coadministrado com estes medicamentos em doentes com função renal normal, não é recomendado nenhum ajuste da dose.
Antacids
A farmacocinética do aciclovir após uma dose única de VALTREX (1 grama) manteve-se inalterada pela coadministração de uma dose única de antiácidos (Al3+ ou Mg+++).
Cimetidina
Aciclovir Cmax e AUC após uma dose única de VALTREX (1 grama) aumentaram 8% e 32%, respectivamente, após uma dose única de cimetidina (800 mg).
Cimetidina Plus Probenecid
Acyclovir Cmax e AUC após uma dose única de VALTREX (1 grama) aumentou 30% e 78%, respectivamente, após uma combinação de cimetidina e probenecid, principalmente devido a uma redução da depuração renal do aciclovir.
Digoxina
A farmacocinética da digoxina não foi afectada pela coadministração de VALTREX 1 grama 3 vezes por dia, e a farmacocinética do aciclovir após uma dose única de VALTREX (1 grama) permaneceu inalterada pela coadministração da digoxina (2 doses de 0.75 mg).
Probenecid
Aciclovir Cmax e AUC após uma dose única de VALTREX (1 grama) aumentou em 22% e 49%, respectivamente, após probenecid (1 grama).
Diuréticos de tiazida
A farmacocinética do aciclovir após uma dose única de VALTREX (1 grama) manteve-se inalterada pela coadministração de doses múltiplas de diuréticos de tiazida.
Microbiologia
Mecanismo de Acção
Valacyclovir é um inibidor analógico de desoxinucleósido de DNA polimerase. O cloridrato de valaciclovir é rapidamente convertido em aciclovir, que tem demonstrado actividade antiviral contra HSV tipos 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2) e VZV tanto em cultura celular como in vivo.
Acyclovir é um desoxinucleósido purínico sintético que é fosforilado intracelularmente pela timidina quinase viral codificada (TK; pUL23) de HSV ou VZV em monociclovir monofosfato, um análogo nucleotídico. O monofosfato é ainda convertido em difosfato pela guanilato quinase celular e em trifosfato por um número de enzimas celulares. Em ensaios bioquímicos, o trifosfato de aciclovir inibe a replicação do ADN viral α-herpes. Isto é conseguido de 3 maneiras: 1) inibição competitiva da polimerase do ADN viral, 2) incorporação e terminação da cadeia crescente de ADN viral, e 3) inactivação da polimerase do ADN viral. A maior actividade antiviral do aciclovir contra HSV em comparação com o VZV deve-se à sua fosforilação mais eficiente pelo vírus TK.
Acção antiviral
A relação quantitativa entre a susceptibilidade da cultura celular do herpesvírus aos antivirais e a resposta clínica à terapia não foi estabelecida em humanos, e os testes de sensibilidade ao vírus não foram padronizados. Os resultados dos testes de sensibilidade, expressos como a concentração do medicamento necessária para inibir em 50% o crescimento do vírus em cultura celular (EC50), variam muito dependendo de um certo número de factores. Utilizando ensaios de redução de placa, os valores de EC50 contra o vírus herpes simplex isolados variam de 0,09 a 60 microM (0,02 a 13,5 mcg/mL) para HSV-1 e de 0,04 a 44 microM (0,01 a 9,9 mcg/mL) para HSV-2. Os valores EC50 para o aciclovir contra a maioria das estirpes de laboratório e isolados clínicos de VZV variam de 0,53 a 48 microM (0,12 a 10,8 mcg/mL). O aciclovir também demonstra actividade contra a estirpe vacinal Oka de VZV com um valor médio EC50 de 6 microM (1,35 mcg/mL).
Resistência
Em cultura celular
Estirpes HSV-1, HSV-2, e VZV resistentes ao aciclovir foram isoladas em cultura celular. HSV e VZV resistentes ao aciclovir resultaram de mutações nos genes da timidina quinase viral (TK, pUL23) e DNA polimerase (POL; pUL30). As alterações de estrutura foram geralmente isoladas e resultam na truncagem prematura do produto HSV TK com a consequente diminuição da susceptibilidade ao aciclovir. Mutações no gene viral TK podem levar à perda completa da actividade TK (TK negativo), níveis reduzidos de actividade TK (TK parcial), ou alteração na capacidade do viral TK de fosforilatar a droga sem uma perda equivalente na capacidade de fosforilatar a timidina (TK alterado).
Pacientes infectados com VHS
Isolados HSV-1 e HSV-2 clínicos obtidos de pacientes que falharam o tratamento para as suas infecções pelo vírus α-herpes foram avaliados para alterações genotípicas nos genes TK e POL e para resistência fenotípica ao aciclovir. Foram identificados os isolados HSV com mutações frameshift e substituições associadas à resistência em TK e POL. A possibilidade de resistência viral ao aciclovir deve ser considerada em pacientes que não respondem ou experimentam descargas virais recorrentes durante a terapia.
Cross-Resistance
Cross-resistance has been observed among HSV isolates carrying frameshift mutations and resistance-associated substitutions, which conferent reduced susceptibility to penciclovir, famciclovir, and foscarnet.
Estudos Clínicos
Frios (Herpes Labialis)
Dois ensaios clínicos duplo-cego, controlados por placebo, foram realizados em 1.856 adultos e adolescentes saudáveis (com idade igual ou superior a 12 anos) com um historial de feridas de frio recorrentes. Os sujeitos iniciaram a terapia com auto-iniciação logo nos primeiros sintomas e antes de quaisquer sinais de uma ferida de frio. A maioria dos sujeitos iniciou o tratamento no prazo de 2 horas após o início dos sintomas. Os sujeitos foram aleatorizados para VALTREX 2 gramas duas vezes por dia no Dia 1 seguido de placebo no Dia 2, VALTREX 2 gramas duas vezes por dia no Dia 1 seguido de 1 grama duas vezes por dia no Dia 2, ou placebo nos Dias 1 e 2.
A duração média dos episódios de constipação foi cerca de 1 dia mais curta nos sujeitos tratados em comparação com placebo. O regime de 2 dias não ofereceu benefício adicional durante o regime de 1 dia.
Não foi observada diferença significativa entre os sujeitos que receberam VALTREX ou placebo na prevenção da progressão de lesões de feridas frias para além da fase papulosa.
Infecções por Herpes Genital
Episódio Inicial
Seiscentos e quarenta e três adultos imunocompetentes com herpes genital de primeiro episódio que apresentaram 72 horas após o início dos sintomas foram aleatorizados num ensaio duplo-cego para receberem 10 dias de VALTREX 1 grama duas vezes por dia (n = 323) ou aciclovir oral 200 mg 5 vezes por dia (n = 320). Para ambos os grupos de tratamento, o tempo médio de cicatrização da lesão foi de 9 dias, o tempo médio para a cessação da dor foi de 5 dias, e o tempo médio para a cessação da descamação viral foi de 3 dias.
Episódios recorrentes
Três ensaios duplo-cegos (2 deles controlados por placebo) em adultos imunocompetentes com herpes genital recorrente foram conduzidos. Os sujeitos foram auto-iniciados em 24 horas após o primeiro sinal ou sintoma de um episódio de herpes genital recorrente.
Em 1 ensaio, os sujeitos foram aleatorizados para receber 5 dias de tratamento com VALTREX 500 mg duas vezes por dia (n = 360) ou placebo (n = 259). A mediana do tempo para a cura da lesão foi de 4 dias no grupo que recebeu VALTREX 500 mg versus 6 dias no grupo placebo, e a mediana do tempo para a cessação do derrame viral em indivíduos com pelo menos 1 cultura positiva (42% da população total do ensaio) foi de 2 dias no grupo que recebeu VALTREX 500 mg versus 4 dias no grupo placebo. O tempo médio para a cessação da dor foi de 3 dias no grupo que recebeu VALTREX 500 mg versus 4 dias no grupo placebo. Os resultados de apoio à eficácia foram replicados num segundo ensaio.
Num terceiro ensaio, os sujeitos foram aleatorizados para receber VALTREX 500 mg duas vezes por dia durante 5 dias (n = 398) ou VALTREX 500 mg duas vezes por dia durante 3 dias (e placebo correspondente duas vezes por dia durante 2 dias adicionais) (n = 402). O tempo médio para a cicatrização da lesão foi de cerca de 4½ dias em ambos os grupos de tratamento. A mediana do tempo para cessar a dor foi de cerca de 3 dias em ambos os grupos de tratamento.
Terapia Supressiva
Dois ensaios clínicos foram realizados, um em adultos imunocompetentes e outro em adultos infectados com HIV-1.
Um ensaio duplo-cego, 12 meses, placebo e ensaio controlado activamente, matriculados em adultos imunocompetentes com um histórico de 6 ou mais recidivas por ano. Os resultados para a população total do ensaio são apresentados na Tabela 5.
Tabela 5. Taxas de recorrência em adultos imunocompetentes aos 6 e 12 meses
Subjectos com 9 ou menos recorrências por ano mostraram resultados comparáveis com VALTREX 500 mg uma vez por dia.
Num segundo ensaio, 293 adultos infectados com HIV-1 em terapia anti-retroviral estável com um historial de 4 ou mais recorrências de herpes ano-genital por ano foram aleatorizados para receber VALTREX 500 mg duas vezes por dia (n = 194) ou placebo correspondente (n = 99) durante 6 meses. A duração mediana do herpes genital recorrente em indivíduos inscritos foi de 8 anos, e o número mediano de recidivas no ano anterior à inscrição foi de 5. No total, a mediana do RNA pré-julgamento do HIV-1 foi de 2,6 log10 cópias/mL. Entre os sujeitos que receberam VALTREX, a contagem de células CD4+ mediana pré-julgamento foi de 336 células/mm3; 11% tinham menos de 100 células/mm3, 16% tinham 100 a 199 células/mm3, 42% tinham 200 a 499 células/mm3, e 31% tinham mais ou igual a 500 células/mm3. Os resultados para a população total do ensaio são apresentados no Quadro 6.
Quadro 6. Taxas de recidiva no VIH…1-Infectado Adultos aos 6 Meses
| Outcome | VALTREX 500 mg Duas vezes por dia (n = 194) |
Placebo (n = 99) |
| Sem recorrência | 65% | 26% |
| Recorrências | 17% | 57% |
| Unknowna | 18% | 17% |
Redução da Transmissão de Herpes Genital
A dupla ocultação, O ensaio controlado por placebo para avaliar a transmissão de herpes genital foi conduzido em 1.484 casais adultos monogâmicos, heterossexuais e imunocompetentes. Os casais foram discordantes em relação à infecção pelo HSV-2. O parceiro de origem tinha um histórico de 9 ou menos episódios de herpes genital por ano. Ambos os parceiros foram aconselhados sobre práticas sexuais mais seguras e foram aconselhados a usar preservativos durante o período experimental. Os parceiros de origem foram randomizados para tratamento com VALTREX 500 mg uma vez por dia ou placebo uma vez por dia durante 8 meses. O principal parâmetro de eficácia foi a aquisição sintomática de HSV-2 em parceiros susceptíveis. A aquisição global do HSV-2 foi definida como aquisição sintomática do HSV-2 e/ou seroconversão do HSV-2 em parceiros susceptíveis. Os resultados da eficácia estão resumidos na Tabela 7.
Tabela 7. Percentagem de Parceiros Susceptíveis que Adquiriram HSV-2 Definidos pelos pontos finais primários e secundários seleccionados
Herpes Zoster
Dois ensaios clínicos aleatórios e duplo-cegos em adultos imunocompetentes com herpes zoster localizado foram conduzidos. VALTREX foi comparado com placebo em indivíduos com idade inferior a 50 anos e com aciclovir oral em indivíduos com idade superior a 50 anos. Todos os sujeitos foram tratados nas 72 horas seguintes ao aparecimento da erupção cutânea de zoster. Em indivíduos com menos de 50 anos de idade, o tempo médio para a cessação da formação de novas lesões foi de 2 dias para aqueles tratados com VALTREX em comparação com 3 dias para aqueles tratados com placebo. Em indivíduos com idade superior a 50 anos, a mediana do tempo para a cessação de novas lesões foi de 3 dias para os indivíduos tratados com VALTREX ou com aciclovir oral. Em indivíduos com menos de 50 anos de idade, não foi encontrada qualquer diferença em relação à duração da dor após a cura (neuralgia pós-herpética) entre os receptores de VALTREX e placebo. Em indivíduos com idade superior a 50 anos, entre os 83% que relataram dor após cura (neuralgia pós-herpética), a duração mediana da dor após cura (95% CI) em dias foi: 40 (31, 51), 43 (36, 55), e 59 (41, 77) para VALTREX de 7 dias, VALTREX de 14 dias, e aciclovir oral de 7 dias, respectivamente.
Chickenpox
O uso de VALTREX para o tratamento da varicela em sujeitos pediátricos com 2 a menos de 18 anos de idade baseia-se em dados de segurança farmacocinéticos de dose única e dose múltipla de um ensaio de rótulo aberto com valaciclovir e apoiado por dados de segurança e eficácia extrapolada de 3 ensaios aleatórios, duplo-cegos, controlados por placebo, que avaliam o aciclovir oral em sujeitos pediátricos.
O ensaio farmacocinético de dose única e dose múltipla de segurança inscreveu 27 sujeitos pediátricos com idades compreendidas entre 1 e menos de 12 anos com suspeita clínica de infecção por VZV. Cada sujeito foi doseado com suspensão oral de valaciclovir, 20 mg/kg 3 vezes por dia durante 5 dias. As exposições sistémicas de aciclovir em sujeitos pediátricos após suspensão oral de valaciclovir foram comparadas com as exposições sistémicas históricas de aciclovir em adultos imunocompetentes que receberam a forma de dosagem oral sólida de valaciclovir ou aciclovir para o tratamento do herpes zoster. As exposições médias diárias projectadas de aciclovir em sujeitos pediátricos em todos os grupos etários (1 a menos de 12 anos) foram inferiores (Cmax: ↓30%, AUC: ↓13%) às exposições médias históricas diárias em adultos que recebem valaciclovir 1 grama 3 vezes por dia, mas foram superiores (AUC diária: 50%) às exposições médias históricas diárias em adultos que recebem aciclovir 800 mg 5 vezes por dia. As exposições diárias projectadas em sujeitos pediátricos foram maiores (AUC diária aproximadamente 100% maior) do que as exposições observadas em sujeitos pediátricos imunocompetentes que receberam aciclovir 20 mg/kg 4 vezes por dia para o tratamento da varicela. Com base nos dados farmacocinéticos e de segurança deste ensaio e nos dados de segurança e eficácia extrapolada dos ensaios com aciclovir, recomenda-se o valaciclovir oral 20 mg/kg 3 vezes por dia durante 5 dias (não exceder 1 grama 3 vezes por dia) para o tratamento da varicela em pacientes pediátricos com idades compreendidas entre 2 a menos de 18 anos. Uma vez que a eficácia e segurança do aciclovir para o tratamento da varicela em crianças com menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas, os dados de eficácia não podem ser extrapolados para apoiar o tratamento com valaciclovir em crianças com menos de 2 anos de idade com varicela. O valaciclovir também não é recomendado para o tratamento do herpes zoster em crianças, porque os dados de segurança até 7 dias de duração não estão disponíveis .