Uma nova geração de medicamentos para a dor de cabeça

Peter Goadsby sentou-se na audiência, intrigado. O estudante australiano de medicina tinha vindo a Lund, Suécia, para uma conferência em Junho de 1985. Ele estava a estudar enxaqueca, e durante esta conversa particular sobre o sistema trigeminovascular – a rede de nervos ligados a vasos sanguíneos na cabeça – algo clicou. Este caminho, percebeu, poderia ser uma forma de compreender a enxaqueca.

p> Apresentou-se ao orador, um médico do hospital universitário local chamado Lars Edvinsson. Durante o café, os dois discutiram biomarcadores potenciais para a enxaqueca no sistema trigeminovascular – incluindo uma molécula chamada peptídeo relacionado com o género calcitonina (CGRP), que tinha sido descoberta alguns anos antes. O CGRP é um neuropeptídeo, que os neurónios utilizam para comunicar, e Edvinsson suspeitou que tinha um papel fundamental na enxaqueca. A conversa lançou uma parceria que lançou as bases clínicas para uma classe de medicamentos que, 35 anos depois, está a trazer alívio às pessoas com enxaqueca.

“Começou como uma busca de um marcador, de colocar a questão do que poderia estar envolvido na dor”, diz Goadsby, agora neurologista do King’s College London. “Acabou por ser maior do que isso”

Desde 2018, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou seis medicamentos que bloqueiam quer o CGRP quer o seu receptor. Os fármacos são igualmente eficazes para as terapias actuais, mas tiveram um impacto dramático, graças à sua relativa ausência de efeitos secundários e ao facto de trabalharem para muitas pessoas para as quais outros fármacos falham. “Não trabalham para toda a gente de forma alguma”, diz Andrew Charles, neurologista da Universidade da Califórnia, Los Angeles. “Mas o potencial para esse tipo de resposta de mudança de vida é realmente algo que nunca tinha experimentado antes”

Os investigadores procuram agora tratar outros tipos de dores de cabeça com os mesmos medicamentos visados pelo CGRP. Mas apesar do sucesso destes medicamentos, o papel da CGRP na enxaqueca não é totalmente compreendido. Ao sondar como a molécula contribui para a hipersensibilidade aos inputs sensoriais característicos da enxaqueca, os investigadores estão a separar as bases complexas da doença – o que poderia levar a ainda mais terapias para a enxaqueca.

Comum mas complexo

Aigreia é um distúrbio neurológico comum, afectando cerca de 14% da população mundial. É também altamente debilitante. Os ataques de enxaqueca podem durar horas ou mesmo dias, causando dor intensa, bem como sensibilidade à luz, som, cheiro e tacto. As pessoas têm frequentemente de se debater com náuseas e vómitos, e cerca de um quarto também sofrem de distúrbios visuais conhecidos como aura. No total, a enxaqueca é apenas secundária à dor lombar em termos de anos perdidos por incapacidade, com despesas médicas e perda de produtividade estimada em cerca de 80 mil milhões de dólares nos Estados Unidos a cada ano. “Não creio que seja suficientemente apreciado o quão problemática é a enxaqueca”, diz Goadsby.

Felizmente, porque a enxaqueca é tão complexa, provou ser uma condição difícil de tratar. Muitas terapias para a enxaqueca são medicamentos destinados a outras doenças. Antidepressivos, anticonvulsivos, medicamentos para baixar a pressão arterial e onabotulinumtoxina A – também conhecida como Botox – são todos utilizados para prevenir a enxaqueca. Na década de 1990, surgiu uma classe de fármacos específicos para a enxaqueca chamada triptans. Estes tratam os ataques tal como acontecem activando receptores de serotonina, e proporcionam pelo menos duas horas de alívio da dor para até metade das pessoas com enxaqueca.

Os fármacos visados por PCR são igualmente eficazes. Nos que os tomam para prevenir a enxaqueca, cessam quase totalmente os ataques para cerca de 25% das pessoas, diz Edvinsson. Outros cerca de 50% relatam uma melhoria moderada, com menos ataques, e os restantes não respondem de todo. “Em geral, estes medicamentos não são mais eficazes do que os medicamentos que já temos”, diz Jes Olesen, neurologista da Universidade de Copenhaga. “Mas há enormes vantagens com os novos medicamentos”

Os medicamentos mais antigos acarretam um risco de efeitos secundários, e mesmo os triptanos específicos das migrações podem causar náuseas, aumento do ritmo cardíaco e fadiga. Mas os fármacos com CGRP utilizados para tratar ataques agudos até agora parecem causar apenas efeitos secundários menores, tais como obstipação, em apenas uma pequena fracção de pessoas.

Há, no entanto, algumas preocupações de que, como o CGRP é também um potente dilatador dos vasos sanguíneos, bloqueando-o pode aumentar o risco a longo prazo de AVC ou ataque cardíaco. “A maior questão é se as pessoas que tomam medicamentos CGRP há muito tempo têm efeitos secundários cardiovasculares”, diz Susan Brain, uma farmacologista do King’s College London. Têm sido observadas indícios de efeitos cardiovasculares adversos em ratos, nos quais o tratamento com antagonistas do CGRP-receptor tem sido visto a agravar o AVC1, mas estudos em pessoas ainda não encontraram um problema. Como o Brain salienta, isso pode dever-se ao facto de a maioria das pessoas com enxaquecas ter menos de 50 anos e, portanto, começar o tratamento com um risco relativamente baixo de doenças cardiovasculares.

Uma outra vantagem dos medicamentos visados pela CGRP é que exploram um mecanismo diferente das terapias anteriores. “Precisamos de muitos medicamentos diferentes porque um tamanho não serve a todos”, diz Olesen. Para as pessoas que experimentaram todos os outros medicamentos para enxaquecas em vão, os medicamentos com CGRP-bloqueio poderiam proporcionar o alívio desesperadamente necessário.

Jornada de descoberta

Logo após a descoberta da CGRP em 1982, Edvinsson e outros investigadores descobriram que ela estava presente em metade dos nervos do gânglio trigémeo – uma estrutura de corpos celulares que se senta atrás do rosto e serve como centro sensorial do rosto e da cabeça.

Na altura, a enxaqueca era considerada uma doença vascular, ligada à regulação do fluxo sanguíneo no cérebro. Como se sabia que a CGRP dilatava os vasos sanguíneos, Edvinsson argumentou que a molécula poderia estar ligada à enxaqueca. Embora a investigação agora indique que a enxaqueca é, em vez disso, de origem neurológica, a CGRP continuaria a desempenhar um papel fundamental na enxaqueca.

Após a sua reunião em Lund, Goadsby trabalhou com Edvinsson para passar do estudo de modelos animais e amostras de tecidos para os pacientes. A dupla recolheu amostras de sangue da veia jugular de pessoas a sofrer um ataque de enxaqueca, e novamente quando a dor diminuiu. Descobriram que os níveis de CGRP foram elevados durante um ataque, antes de voltarem ao normal quando o ataque foi superior a 2. Publicaram os seus resultados em 1990, antes de reforçar a ligação três anos mais tarde, num estudo mostrando que o sumatriptan, um dos novos medicamentos triptanos para a enxaqueca na altura, reduz os níveis de CGRP3.

A ligação foi ainda mais cimentada em 2002, quando uma equipa de investigadores desencadeou um ataque em pessoas susceptíveis à enxaqueca, injectando CGRP4. “Quando a substância pode fazer isso”, diz Olesen, que fez parte do estudo, “então sabe que está praticamente no negócio”.”

dois anos mais tarde, Olesen liderou um estudo de prova de conceito mostrando que uma pequena molécula que bloqueia o receptor para CGRP poderia mitigar os sintomas de um ataque de enxaqueca5. Outras moléculas semelhantes e mais eficazes, conhecidas como gepants, foram mais tarde identificadas. Duas delas receberam aprovação da FDA em Dezembro de 2019 e Fevereiro de 2020 para o tratamento da enxaqueca aguda, sob a forma de comprimidos tomados oralmente no início de um ataque. A FDA aprovou também quatro anticorpos monoclonais anti-CGRP para a prevenção da enxaqueca: três em 2018 e um em Fevereiro de 2020. Estes devem ser injectados mensalmente ou trimestralmente.

Aparar o mecanismo

Todos estes medicamentos são concebidos para impedir o CGRP de chegar ao seu receptor, quer bloqueando o receptor ou ligando-se ao próprio CGRP. Mas é incerto como isso afecta a enxaqueca.

Ainda não se sabe se os fármacos estão a bloquear o CGRP no sistema nervoso central (SNC; cérebro e medula espinal) ou no sistema nervoso periférico: nenhuma evidência aponta de forma conclusiva em qualquer dos sentidos. Parece improvável que o mecanismo fundamental para uma desordem tão complexa como a enxaqueca resida apenas nos nervos periféricos, diz Goadsby.

As experiências com o CGRP sugerem que o CGRP actua efectivamente no cérebro. Mas o SNC é protegido pela barreira hematoencefálica (BBB), que impede a entrada de grandes partículas – como os anticorpos CGRP. Os gepants são consideravelmente mais pequenos: se os anticorpos tivessem o tamanho de uma bola de futebol americana, os gepants seriam tão pequenos como um grão de arroz, diz Edvinsson. Mesmo assim, apenas uma pequena proporção deles passa através do BBB.

Os investigadores de enxaquecas suspeitam, portanto, que estes medicamentos interferem com a CGRP fora do SNC, como nos nervos do trigémeo ou nas meninges – as camadas entre o cérebro e o crânio – onde a dor de enxaqueca pode ter origem.

Talvez a teoria mais simples seja que a CGRP sensibiliza estes nervos periféricos, que por sua vez enviam sinais ao SNC que induzem a dor e a sensibilidade aos estímulos sensoriais associados à enxaqueca. A questão para os investigadores agora é “como é que está a fazer exactamente isso”, diz Andrew Russo, um neurocientista da Universidade de Iowa na cidade de Iowa.

Uma possibilidade é que quando o CGRP se liga ao seu receptor, ele sensibilize os nervos aumentando a sua taxa de disparo. Além disso, como Russo e outros propõem, o CGRP poderia desencadear uma resposta inflamatória. Por exemplo, a CGRP poderia causar células gliais (células não neuronais no sistema nervoso) e células imunitárias próximas para libertar compostos inflamatórios, tais como citocinas. Estes compostos poderiam alterar o ambiente em torno das terminações nervosas e torná-las mais sensíveis à entrada sensorial. A CGRP poderia também induzir a libertação de tais compostos a partir de células vasculares nos vasos sanguíneos.

Outras vezes, a CGRP poderia activar os receptores da dor ao dilatar os vasos sanguíneos. Quando os vasos se dilatam no gânglio do trigémeo, diz Russo, podem pressionar os receptores de dor nos nervos adjacentes. Estes receptores respondem à pressão e libertam sinais de dor, que por sua vez activam a libertação de mais CGRP num laço de feedback.

Even o tracto gastrointestinal pode estar envolvido na forma como o CGRP actua na enxaqueca. Em algumas pessoas, certos alimentos podem provocar um ataque de enxaqueca. O erenumabe de anticorpos CGRP pode causar obstipação, e um estudo co-autorizado por Olesen mostrou que a injecção de CGRP levou a problemas gastrointestinais, tais como diarreia. “É possível que a CGRP esteja a actuar no tracto gastrointestinal, e isso é um gatilho para ataques em algumas pessoas”, diz Greg Dussor, um neurocientista da Universidade do Texas em Dallas.

Além da enxaqueca

Apesar da incerteza persistente sobre a forma exacta como os fármacos visados pela CGRP aliviam a enxaqueca, investigadores e clínicos estão a explorar se podem ser levados a trabalhar de forma mais ampla. Por exemplo, enquanto os anticorpos CGRP previnem ataques de enxaqueca e os gepants tratam ataques agudos, pelo menos um fármaco pode fazer ambos. Em Março, a Biohaven Pharmaceuticals in New Haven, Connecticut, revelou resultados promissores de um ensaio de fase III para a prevenção da enxaqueca com rimegepant, um gepant já aprovado para tratar a enxaqueca aguda. Ao contrário dos anticorpos, que devem ser injectados, o rimegepant vem em comprimido, e seria mais fácil de tomar. “Isto está a começar a desfocar a distinção entre tratamento agudo e tratamento preventivo”, diz Charles.

Os investigadores também estão a explorar o uso de fármacos com CGRP em crianças com enxaqueca. Os ensaios clínicos do erenumab de anticorpos em crianças estão agora a recrutar. Antes disso, Charles já tratou algumas crianças com os fármacos. “A nossa experiência prática em crianças é que elas podem ser altamente eficazes”, diz ele. “Mas não provámos isso sistematicamente”

Os medicamentos também estão a ser utilizados para aliviar outros distúrbios incapacitantes da dor de cabeça, tais como dores de cabeça em grupo, em que dores intensas podem atingir várias vezes por dia durante semanas ou mesmo meses de cada vez. Em 2018, um estudo mostrou que injectar pessoas que sofrem de cefaleias em clusters com CGRP induziu um ataque6. No ano seguinte, após um ensaio clínico, a FDA aprovou a utilização do anticorpo CGRP galcanezumab para tratar dores de cabeça de aglomeração episódicas.

CGRP poderia também revelar-se um alvo útil no tratamento de dores de cabeça que surgem após uma lesão na cabeça. “Há uma grande probabilidade de ser útil para dores de cabeça pós-traumáticas”, diz Charles. Muitos sintomas de concussão, tais como tonturas e sensibilidade à luz, são semelhantes aos que acompanham uma enxaqueca, e os investigadores demonstraram que os anticorpos CGRP podem impedir que estes sintomas apareçam em roedores concomitantes. Em Junho, os investigadores publicaram o primeiro ensaio clínico demonstrando que o erenumabe de anticorpos CGRP poderia ajudar a diminuir a frequência de dores de cabeça pós-traumáticas em pessoas7.

Há menos optimismo, no entanto, para as dores de cabeça de tensão. Estas são fundamentalmente diferentes da enxaqueca, diz Goadsby. As pessoas com dores de cabeça de tensão tendem a ter apenas dor e nenhuma hipersensibilidade, e concentrar-se numa tarefa pode proporcionar alívio – o efeito oposto ao que se vê na enxaqueca. Alguns investigadores são marginalmente mais esperançosos. Russo, por exemplo, observa que alguns ataques de enxaqueca começam com uma dor de cabeça de tensão, o que sugere que pode haver alguma sobreposição biológica. E Dussor salienta que as dores de cabeça de tensão podem estar associadas ao aperto dos músculos do pescoço e da cabeça, o que pode afectar as fibras nervosas sensoriais circundantes e libertar CGRP. Mas não é claro o papel significativo que a CGRP pode ter, se é que tem algum. “Para dores de cabeça de tensão, não creio que vá funcionar”, disse Russo. “Mas será fascinante descobrir”

Vastas possibilidades

CGRP não é a única molécula implicada na enxaqueca. “Acontece que foi a que foi identificada mais cedo”, diz Dussor. O próprio facto de os fármacos que visam a CGRP não funcionarem para todas as pessoas com enxaqueca – e normalmente não eliminam completamente a enxaqueca mesmo naqueles que respondem – sugere que outras moléculas estão envolvidas. “Isto é demasiado complexo de uma doença para ser um de um único peptídeo”, diz ele.

Outro neuropeptídeo que já está a cativar os investigadores é o adenilato pituitário peptídeo activador do ciclo (PACAP). Tal como o CGRP, é um vasodilatador encontrado no nervo do trigémeo. E também como o CGRP, os níveis de PACAP aumentam durante os ataques de enxaqueca. Além disso, as injecções de PACAP podem induzir ataques semelhantes aos da enxaqueca em pessoas que já tiveram enxaquecas antes, e dores de cabeça leves a moderadas em outras. Como resultado, várias empresas farmacêuticas estão a desenvolver e a testar anticorpos PACAP em ensaios clínicos.

PACAP pode ser apenas o começo. Já existem 100 neuropeptídeos conhecidos, e mais de 1.000 peptídeos no total estão codificados no genoma humano. A maioria deles provavelmente não tem qualquer ligação com enxaquecas, mas os vastos números sugerem possibilidades abertas. “Penso que vai haver muitos outros peptídeos envolvidos na enxaqueca”, diz Russo, que identificou uma dúzia de candidatos. Múltiplos peptídeos podem significar múltiplos medicamentos bloqueadores de peptídeos – e alívio para aqueles que não respondem aos medicamentos anti-CGRP.

p>A história da CGRP tem sido uma história de sucesso. Antes dela, sem nada de concreto para quantificar ou definir o distúrbio, a enxaqueca tinha sido recebida com uma atitude desdenhosa, de acordo com os investigadores da enxaqueca. “A descoberta de que a CGRP estava envolvida na enxaqueca é tão importante porque foi o primeiro passo para estabelecer a bioquímica por detrás da enxaqueca”, diz Russo.

A viagem tem sido especialmente gratificante para Edvinsson e Goadsby, que passaram as suas carreiras a liderar a tradução da investigação básica num medicamento que agora utilizam para tratar pacientes. “Nunca pensei viver para ver o dia em que escreveria uma receita para algo para o qual estive envolvido com a ideia”, diz Goadsby. Os pacientes escrevem cartas e enviam flores expressando gratidão, diz Edvinsson. “É como se as suas vidas tivessem sido cinzentas, e de repente vêem o sol”