Trombocitose
O que todo o médico precisa de saber:
Trombocitose é definida como uma contagem de plaquetas superior a dois desvios padrão acima do normal, ou acima de 400.000 por microlitro na maioria dos laboratórios clínicos. Ao abordar um doente com uma contagem de plaquetas elevada, o médico deve primeiro verificar se a contagem é elevada de forma consistente. Sabe-se que várias respostas reactivas transitórias (por exemplo, inflamação e certas infecções) aumentam temporariamente os níveis de plaquetas. Essas respostas são de pouca ou nenhuma consequência a longo prazo, excepto como determinado pelo evento incitador subjacente. Se duas medições com 3 meses de intervalo forem claramente elevadas, o médico deve determinar a causa da trombocitose.
Existem muitas causas de trombocitose de fide óssea, e uma causa de trombocitose “distributiva” (em que o paciente asplénico redistribui um terço a metade da massa corporal total de plaquetas que normalmente se acumulam no baço, para a corrente sanguínea periférica). Esta trombocitose “distributiva” é raramente de qualquer consequência para o doente. Em contraste, a trombocitose consistente de fide óssea é geralmente devida ou a uma doença primária da medula óssea de mieloproliferação excessiva, geralmente policitemia vera (PV) ou trombocitose essencial (ET), ou é muito mais frequentemente reactiva, geralmente devido a deficiência de ferro ou inflamação crónica.
Na maioria dos indivíduos com trombocitose, o tratamento pode aguardar, se o tratamento for de todo indicado, um diagnóstico causal específico. É muito raro que o tratamento da trombocitose seja emergente; a única indicação para a diminuição aguda de uma contagem elevada de plaquetas é a trombose arterial contínua (coronária, cerebral, periférica), caso em que a aférese plaquetária mais/menos inibição da função plaquetária é o tratamento de escolha. Em quase todos os casos em que a aférese plaquetária é realizada para trombocitose, a causa é uma neoplasia mieloproliferativa.
No cenário crónico, o tratamento é normalmente indicado apenas para trombocitose devida a uma neoplasia mieloproliferativa (ver “Que terapias deve iniciar imediatamente e sob que circunstâncias – mesmo que a causa raiz não seja identificada?”). Isto deve-se provavelmente a uma das muitas anomalias funcionais presentes nas células sanguíneas de doentes com ET ou PV, em contraste com as plaquetas funcionalmente normais e outras células sanguíneas produzidas em doentes com trombocitose reactiva. O diagnóstico de uma neoplasia mieloproliferativa é geralmente feito por uma história cuidadosa (febres, suores, perda de peso, saciedade precoce, tez avermelhada), exame físico (esplenomegalia, cor da pele), exame laboratorial (hemograma completo, incluindo diferencial de leucócitos), avaliação radiológica (ultra-som abdominal), e, mais recentemente, testes moleculares para as mutações adquiridas (e.g. Jak2V617F, calreticulina ou as mutações do receptor de trombopoietina missense) que são normalmente encontradas em tais pacientes. Além de um diagnóstico definitivo, a identificação de um versus dois alelos de Jak2V617F pode ter algum benefício prognóstico em doentes com PV, e a identificação de uma mutação em calreticulina pode revelar um resultado mais benigno para tais doentes do que aqueles com uma mutação em Jak2.
Que características da apresentação me guiarão para possíveis causas e próximos passos de tratamento:
A deficiência de ferro em todo o mundo é a causa mais comum de trombocitose reactiva. Os sintomas de anemia são energia reduzida, letargia, dispneia por esforço, palpitações cardíacas e, quando extremos, insuficiência coronária ou outra isquémia de órgãos terminais. A deficiência de ferro apresenta-se como a maioria das outras causas de anemia, embora os sintomas peculiares da pica (desejo de gelo, argila, ou outros “alimentos” invulgares), quelite perioral, e glossite possam ocorrer quando a deficiência de ferro é grave ou muito prolongada.
A segunda causa principal de trombocitose reactiva é a inflamação; geralmente, os sintomas e sinais de artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, e cancro, as principais causas de trombocitose reactiva induzida por inflamação, são óbvios. Nestes casos, o tratamento da doença subjacente é necessário, e se for bem sucedido, quase sempre elimina a trombocitose.
Em contraste, a apresentação de uma neoplasia mieloproliferativa é geralmente subtil, ou encontrada em análises de sangue de rotina. Ocasionalmente, uma trombose aguda das artérias coronárias, artérias cerebrais, ou trombose venosa profunda ou hepática é a característica que apresenta uma neoplasia mieloproliferativa como a PV ou a ET. É neste cenário, ou trombose num doente conhecido por ter ET, que pode ser necessário um tratamento emergente com aférese.
Que estudos laboratoriais deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como deve interpretar os resultados?
O primeiro teste diagnóstico é quase sempre um hemograma completo (hemograma) com uma contagem diferencial de leucócitos. Por definição, a contagem de plaquetas é elevada em todas as pessoas com trombocitose, mas a presença de anomalias noutros tipos de células sanguíneas conduzirá frequentemente a um diagnóstico correcto. Por exemplo, uma contagem elevada de leucócitos pode indicar inflamação, especialmente se se notar neutrofilia, ou se se notar basofilia e/ou eosinofilia, a probabilidade de uma neoplasia mieloproliferativa primária aumenta substancialmente.
Uma contagem elevada de eritrócitos poderia indicar PV, uma vez que a inflamação e a deficiência de ferro causam ambas anemia, e um exame do volume corpuscular médio de eritrócitos (VMC) é importante, uma vez que um doente com PV que também é deficiente em ferro (tais doentes têm uma incidência aumentada de hemorragia gastrointestinal) pode apresentar uma contagem normal ou baixa de eritrócitos, e apenas com trombocitose.
Após o hemograma ser avaliado, outros testes laboratoriais que confirmam diagnósticos específicos são apropriados. Se houver suspeita de inflamação, uma proteína C-reativa pode confirmar que a suspeita, e testes mais específicos (avaliações para artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória intestinal) confirmarão normalmente o diagnóstico. Se houver suspeita de deficiência de ferro devido a um historial adequado do doente e baixos níveis de MCV, ferro sérico, capacidade de ligação ao ferro e ferritina, quase sempre estabelecerá o diagnóstico.
Se houver suspeita de uma desordem da medula primária, o teste Jak2V617F estabelecerá uma neoplasia mieloproliferativa como causador, e embora seja positivo em quase todas as pessoas com PV, é positivo em apenas cerca de 50% dos doentes com ET. Uma mutação em c-Mpl é encontrada em mais 5-10% dos doentes com ET, e uma mutação do gene da calreticulina é encontrada na maioria dos restantes doentes. Um exame da medula óssea também pode sugerir fortemente um diagnóstico de ET, marcado por hiperplasia megacariótica, mas ocasionalmente, a ET é um diagnóstico de exclusão.
Que condições podem estar subjacentes à trombocitose:
As causas mais comuns de trombocitose são deficiência de ferro, inflamação devido a outras condições, e infecções agudas (por exemplo, pneumonia, especialmente em crianças).
Neoplasias mieloproliferativas, ET e PV não são incomuns, cada uma presente em cerca de 1 em cada 100.000 indivíduos da população. Outras causas raras são congénitas, herança de uma forma mutante dos genes receptores da trombopoietina ou trombopoietina, ou produção paraneoplásica de uma citocina activa megacariótica, como a interleucina 6 ou a trombopoietina.
Quando é necessário obter testes mais agressivos?
Se houver deficiência de ferro ou inflamação, não são necessários mais testes. Se se suspeita de uma doença mieloproliferativa primária, justifica-se um teste para Jak2 mutante, uma vez que estabelece o diagnóstico, e embora ainda não se tenha a certeza absoluta, há muitas evidências que apoiam a ideia de que a dosagem genética (uma ou duas cópias do gene mutante) é prognóstico para complicações trombóticas Existe uma consideração semelhante para o rastreio de mutações no receptor c-Mpl ou calreticulina, especialmente porque as várias mutações prevêem prognóstico na mielofibrose primária (calreticulina=bom, Mpl e Jak2=intermediário, e nenhuma mutação=pobre).
Que estudos de imagem (se houver) serão úteis?
Ocasionalmente, a ecografia abdominal pode revelar uma esplenomegalia modesta ou trombose hepática ou da veia porta, não óbvia no exame físico, e apontar quer para uma inflamação crónica (que é geralmente óbvia), quer para uma neoplasia mieloproliferativa primária.
Que terapias deve iniciar imediatamente e em que circunstâncias – mesmo que a causa raiz não seja identificada?
A única indicação para a terapia emergente de trombocitose per se (em oposição à terapia emergente para uma das causas inflamatórias da trombocitose) é a trombose iminente ou contínua, quer arterial ou venosa. Tais circunstâncias encontram-se quase sempre no cenário de uma neoplasia mieloproliferativa, PV, ou ET. A contagem de plaquetas deve ser reduzida imediatamente por aférese diária, e se/acres que uma neoplasia mieloproliferativa seja confirmada, terapia com um agente citoreducante (quase sempre hidroxiureia), e a menos que contra-indicado (por causa de hemorragia), um agente de função antiplaquetária deve começar imediatamente.
Que outras terapias são úteis para reduzir complicações?
Como para todos os eventos trombóticos agudos, as intervenções destinadas a restaurar o fluxo sanguíneo são primordiais, e o seu tempo de eficácia limitado. A terapia trombolítica, a intervenção coronária percutânea com stent, as intervenções vasculares cerebrais, e a cirurgia de bypass são todas apropriadas para determinados contextos. Uma vez fora do cenário agudo, agentes antiplaquetários para reduzir complicações trombóticas são normalmente indicados.
Mais recentemente, inibidores de Jak2 tornaram-se disponíveis para o tratamento da mielofibrose primária mutação-positiva de Jak2. Este tratamento é geralmente reservado a pacientes que falharam noutras modalidades, mas reduz as complicações relacionadas com a esplenomegalia, e estudos muito recentes sugerem que pode melhorar a sobrevivência de pacientes com mielofibrose primária (a terceira grande neoplasia mieloproliferativa). Se os inibidores de Jak2 serão úteis em pacientes com ET necessitarão de ensaios clínicos, actualmente em curso.
O que deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?
Para a maioria dos pacientes com trombocitose, a contagem elevada de plaquetas é inconsequente, e o prognóstico do paciente depende inteiramente da causa subjacente da reactividade da medula (deficiência de ferro, inflamação). Em pacientes com neoplasias mieloproliferativas (PV, ET mais comum), o prognóstico é geralmente bom, com um impacto mínimo na sobrevivência a longo prazo na maioria dos pacientes, especialmente porque estas perturbações são mais comuns em indivíduos mais velhos.
No passado, foram utilizadas várias terapias que aumentavam consideravelmente o risco de transformação da PV e ET em leucemia aguda (por exemplo, fósforo radioactivo ou agentes alquilantes), e isto ditou o prognóstico. Hoje em dia, com a hidroxiureia como terapia primária, e vários agentes antiplaquetários para ajudar a reduzir o risco de trombose, o prognóstico melhorou, pois apenas um paciente ocasional desenvolve estas complicações.
Cenários “E se”.
Ocasionalmente, um paciente com neoplasia mieloproliferativa induzida por trombocitose de fide fide, que está em alto risco de trombose, não tolera hidroxiureia. As terapias alternativas incluem anagrelide, e interferon. Cada uma tem os seus inconvenientes, mas são ocasionalmente úteis para reduzir a contagem de plaquetas para o normal quando indicadas.
Patofisiologia
A patofisiologia da trombocitose reactiva está a tornar-se cada vez mais compreendida, pelo menos para aqueles pacientes em que a inflamação é o mecanismo causador. A interleucina (IL)-6 é um mediador inflamatório bem conhecido, libertado de leucócitos estimulados com produtos de decomposição bacteriana ou tecidual, que actua depois sobre os hepatócitos para estimular a produção e libertação de trombopoietina, o regulador primário da produção de plaquetas. Alguns casos de trombocitose associada ao cancro são também devidos quer à inflamação evocada pelo cancro, quer à produção directa de IL-6.
A causa da trombocitose induzida por deficiência de ferro é a trombocitose. Inicialmente, os relatórios centraram-se na eritropoietina como hormona indutora de trombocitose, com base na hipótese de que a semelhança estrutural da trombopoietina e da eritropoietina permite que esta última, elevada em doentes com anemia por deficiência de ferro, reaja transversalmente com o receptor de trombopoietina, aumentando a produção de plaquetas. No entanto, esta hipótese não explica a ligação única entre deficiência de ferro e trombocitose (a eritropoietina está elevada na maioria dos doentes com anemia, mas as plaquetas estão elevadas apenas na anemia por deficiência de ferro), ou o facto de a eritropoietina não reagir cruzadamente com o receptor de trombopoietina.
A patofisiologia das neoplasias mieloproliferativas está a tornar-se cada vez mais bem compreendida. A mutação do domínio pseudoquinase da sinalização kinase Jak2 provoca a sua activação, com a subsequente activação de uma série de vias de sinalização a jusante, na sua maioria idênticas à ligação de um factor de crescimento activador. A mutação do receptor de trombopoietina, c-Mpl, activa o receptor semelhante à ligação da trombopoietina, conduz novamente ao crescimento das células. Mais recentemente, mutações de truncagem do gene da calreticulina, um retículo endoplasmático (ER) chaperone e proteína tampão de cálcio, demonstraram eliminar o fio do ER, permitindo que o resto da proteína se ligue ao c-Mpl e o active.
Que outras manifestações clínicas podem ajudar-me a diagnosticar a trombocitose?
A maioria dos pacientes com PV ou ET são assintomáticos, mas uma tez corada (em PV), saciedade precoce (devido a esplenomegalia, em PV ou ET), eritromelalgia (dor nas extremidades distais, em PV), ou prurite (devido a basófilos, em PV ou ET) pode indicar uma doença mieloproliferativa.
Que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser encomendados?
N/A
Qual é a Evidência?
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Beer, PA, Verde, AR… “Patogénese e gestão da trombocitémia essencial”. Hematologia Am Soc Hematol Educ Program. 2009. pp. 621-8. (Um artigo de revisão dos investigadores que realizaram o maior estudo terapêutico de trombocitémia essencial. Esse trabalho provou que a hidroxiureia é superior à anagrelida no tratamento de doentes com trombocitémia essencial em alto risco de trombose.)
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Rotunno, G, Mannarelli, C, Guglielmelli, P. “Impact of calreticulin on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia”. Sangue. vol. 123. 2014. pp. 1552(Este trabalho foi o primeiro a mostrar que os doentes com ET associados a mutações CALR apresentam um risco mais baixo de transformação em leucemia aguda e de desenvolver trombose aguda do que os doentes com uma mutação Jak2.)
Rumi, E, Pietra, D, Pascutto, C. “Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis”. Sangue. vol. 124. 2014. pp. 1062(Este artigo relata os resultados diferenciais de pacientes com mielofibrose primária com mutações em Jak2, c-Mpl, ou calreticulina.)
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