A história começa em Uruk, uma cidade na Antiga Suméria (Mesopotâmia) onde Gilgamesh governa como rei. Embora Gilgamesh seja conhecido por ser mais forte do que qualquer outro homem, o povo de Uruk queixa-se de que ele abusa do seu poder. Os deuses ouvem estas queixas, e o deus Aruru cria Enkidu, um homem tão forte como Gilgamesh. Aruru forma Enkidu a partir da água e do barro, no deserto. Enkidu vive na natureza, em harmonia com os animais selvagens.
p>Eventualmente um caçador descobre que Enkidu tem vindo a destruir as suas armadilhas. O caçador descreve Enkidu como o homem mais forte do mundo. Tanto o pai do caçador como Gilgamesh dizem-lhe que quando Enkidu dorme com uma mulher, os animais com quem vive irão rejeitá-lo. O caçador traz então uma prostituta do templo, Shamhat, a Enkidu, e ela seduze-o. Depois, quando Enkidu regressa às colinas onde vive, os animais fogem dele.
Enkidu acaba por viajar até Uruk e bloqueia o caminho de Gilgamesh enquanto caminha na cidade. Eles lutam, mas Gilgamesh vence Enkidu. Cada um elogia a força do outro e declara-se amigo.
Por causa de um sonho que ele tem que o Enkidu interpreta, Gilgamesh percebe que ainda não fez um nome para si próprio. Ele compromete-se a viajar para a Terra dos Cedros e matar o gigante Humbaba que o guarda. Com a ajuda de Shamash, o deus sol, Gilgamesh e Enkidu derrotaram Humbaba. Humbaba pede perdão, mas Enkidu dá o golpe mortal.
p>Ishtar, a deusa do amor, convida Gilgamesh para o seu palácio e propõe casamento. Gilgamesh recusa-a, no entanto, porque tratou mal os seus amantes anteriores, transformando-os frequentemente em animais. Enfurecida pela sua recusa, Ishtar ameaça esmagar as portas do inferno e libertar os mortos, a menos que o seu pai, Anu, liberte o Touro do Céu para destruir Gilgamesh. Por causa da sua ameaça, Anu fá-lo.
O Touro do Céu causa estragos em Uruk, matando muitos, mas Gilgamesh e Enkidu derrotam-no. Na noite seguinte, Enkidu tem um sonho dos deuses reunidos e concordando que um dos dois (Enkidu e Gilgamesh) deve morrer pela morte de Humbaba e da Bula do Céu. Enkidu está cada vez mais doente. Gilgamesh e o povo de Uruk choram Enkidu ao morrer.
Again Gilgamesh viaja para o deserto, esperando agora encontrar o lendário Utnapishtim, que sobreviveu a uma grande inundação muitos anos antes e a quem foi concedida a imortalidade. Depois de atravessar uma cordilheira que nenhum homem jamais atravessou, Gilgamesh chega ao Jardim dos Deuses. Siduri, que Gilgamesh encontra no Jardim dos Deuses, avisa Gilgamesh de que não atravessará o mar. Gilgamesh procura então Urshanabi, o barqueiro, e na sua raiva Gilgamesh esmaga uma peça essencial do barco de Urshanabi. Urshanabi diz a Gilgamesh para preparar 120 postes de madeira para a sua viagem, e eles partem.
Depois de atravessar o mar, Gilgamesh encontra Utnapishtim numa ilha e pergunta-lhe como procurar a vida imortal. Utnapishtim diz que Gilgamesh não vai encontrar a imortalidade, e conta uma história a Gilgamesh: Há muito tempo atrás, numa cidade chamada Shurrupak, o deus Enlil ficou farto do barulho da cidade e criou uma inundação para destruir a humanidade. Mas um homem, Utnapishtim, recebeu instruções num sonho do deus Ea, dizendo para construir um enorme barco. Com certeza, a inundação chegou, e Utnapishtim, a sua família, os seus animais, e os seus artesãos estavam a salvo. Todos ficaram no mar até que um pássaro que libertaram não voltou ao navio, tendo presumivelmente encontrado a costa. Os deuses criticaram Enlil por punir a humanidade de forma demasiado severa, e em troca ele concedeu a Utnapishtim a sua imortalidade.
Utnapishtim diz a Gilgamesh que ele deve permanecer acordado durante seis dias e sete noites para obter a simpatia dos deuses. Após o tempo ter passado, Gilgamesh acredita ter permanecido acordado o tempo todo, mas Utnapishtim tinha marcado todos os dias com um pão fresco, e agora um está mofado e mal passado, o que significa que Gilgamesh dormiu. Utnapishtim bane o barqueiro Urshanabi de regressar à sua ilha e diz-lhe para trazer Gilgamesh de volta através do mar. Antes de partirem, a esposa de Utnapishtim diz que há uma planta que cresce debaixo do mar que pode restaurar a juventude. Gilgamesh amarra rochas aos seus pés e caminha ao longo do fundo do mar até encontrar a planta.
Nessa noite, porém, Gilgamesh toma banho num poço, e uma serpente salta do poço e arrebata a planta, desaparecendo depois na água. Gilgamesh e Urshanabi atravessam então o mar de volta para o local de onde vieram originalmente e viajam para Uruk. Ali, Gilgamesh sente-se orgulhoso das grandes muralhas que construiu, e ficamos a saber que Gilgamesh será lembrado durante muito tempo como tendo trazido a história da inundação (que gravou em tabuletas, com o resto das suas aventuras) ao povo de Uruk.
A última secção da Epopeia intitula-se “A Morte de Gilgamesh”, e olha para o seu reinado depois de ter morrido. O deus Enlil declara que Gilgamesh será recordado por mais tempo do que qualquer outro homem. O povo de Uruk chora Gilgamesh nas ruas. O épico termina com o louvor a Gilgamesh, proclamando-o o melhor dos homens e um servo fiel dos deuses. Acaba com “Ó Gilgamesh, senhor de Kullab, grande é o teu louvor”