REVISÃO
Riscos e benefícios da terapia de reposição hormonal em homens idosos
Riscos e benefícios da terapia de reposição hormonal em homens idosos
Fábio Firmbach Pasqualotto; Antônio Marmo Lucon; Jorge Hallak; Eleonora Bedin Pasqualotto; Sami Arap
Departamento de Urologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – São Paulo/SP, Brasil
ABSTRACT
O uso de testosterona em homens idosos, conhecido como terapia de reposição hormonal masculina ou terapia de reposição androgénica, tornou-se de interesse crescente tanto para a comunidade médica como para a comunidade leiga durante a última década. Embora o conhecimento dos potenciais benefícios e riscos da terapia de reposição androgénica masculina tenha aumentado drasticamente, há ainda muito a determinar. Embora haja uma série de benefícios potenciais da Terapia de Substituição de Androgénio Masculino e os dados relativos aos efeitos clínicos dessa substituição tenham-se acumulado, ainda não houve nenhum grande ensaio multicêntrico randomizado e controlado desta terapia. O objectivo deste artigo é rever o que é actualmente conhecido sobre os possíveis riscos e benefícios da Terapia de Substituição de Androgénio Masculino, discutindo os ensaios clínicos até à data.
Descritores: Testosterona. Androgénio. Hormonas. Idosos. Substituição.
RESUMO
O uso da testosterona em homens idosos, conhecido como Terapia de Reposição Hormonal no homem ou Terapia de Reposição com Androgênios, têm aumentado o interesse para as comunidades médica e leiga na última década. Muito embora o conhecimento a respeito dos potenciais benefícios e riscos da Terapia de Reposição Hormonal nos homens tem aumentado dramaticamente, ainda existe muito que precisa ser determinado. Embora existam vários benefícios potenciais da Terapia de Reposição com Androgênios e dados clínicos relacionados com o uso de tal terapia, não existem ainda nenhum estudo controlado, randomizado e multicêntrico avaliando o uso de tal terapia. O objetivo deste artigo é revisar os aspectos atuais sobre os possíveis riscos e benefícios da Terapia de Reposição com Androgênios discutindo os estudos clínicos publicados sobre o assunto.
Descritores: Testosterona. Androgênios. Hormônios. Idoso. Reposição.
Blood levels of testosterone decline with age in most men, even in those who are healthy, and this decline probably begins around the age of 30. The rate of decline varies greatly between individuals, and most of the data are to be found in studies of Caucasian men; both cross-sectional and longitudinal studies confirm this decline1-3. Decreased production of testosterone by the testes is the main reason for the lower testosterone levels in older men4. De um ponto de vista clínico, a questão pertinente é se este declínio da testosterona é suficientemente significativo para muitos homens mais velhos considerarem a terapia de reposição de testosterona.
No homem hipogonadal adulto mais jovem, há uma série de alterações prejudiciais nos órgãos e nas suas funções que acompanham o processo normal de envelhecimento que podem ser positivamente influenciadas pela Terapia de Substituição Hormonal (HRT) (Quadro 1)2-15. Entre estas alterações relacionadas com o envelhecimento estão uma diminuição da massa muscular e um declínio da força muscular5,6, um aumento da gordura corporal, um declínio da massa óssea, e um aumento da incidência de osteoporose e fracturas traumáticas mínimas7-9, bem como uma diminuição da qualidade e quantidade de pensamentos sexuais e prazer10. Nos homens mais velhos, estas alterações podem ser causadas por doenças crónicas, medicamentos e outras deficiências hormonais, mas também é possível que muitas delas possam ser exacerbadas por uma deficiência relativa de testosterona. É importante notar aqui que, no homem adulto mais jovem hipogonadal, o tratamento com andrógenos é absolutamente justificável, não sendo uma questão de questionar. A questão é se as hormonas nos homens mais velhos devem ser substituídas ou se as hormonas nos homens com deficiência gonadal relacionada com a idade devem ser substituídas.
p> Embora não tenham sido estabelecidos todos os possíveis benefícios e riscos da TSH, com base no nosso conhecimento actual da acção da testosterona, dos efeitos da terapia de substituição em homens adultos jovens hipogonadal, e dos resultados da experiência clínica e dos estudos, pode ser compilada uma lista de tais benefícios e riscos (Quadro 2)2-40.
Furthermore, neste momento, não há acordo sobre quais os critérios hormonais ou clínicos que devem ser utilizados para decidir quais os homens mais velhos que podem ser candidatos à TSH, embora tenham sido convocados vários grupos de consenso para estabelecer tais critérios. Há várias razões para esta falha de consenso, incluindo: 1) falta de medidas ou descobertas simples que classificariam um homem mais velho como sendo “deficiente em testosterona”; 2) desacordo sobre qual a medida ou medidas hormonais mais apropriadas a utilizar no rastreio da deficiência de testosterona em homens mais velhos; 3) poucos ou nenhuns dados sobre a resposta à dose de testosterona específica de um órgão no homem mais velho, e 4) ausência de grandes ensaios clínicos prospectivos aleatórios de avaliação dos resultados clínicos da TSH masculina. Além disso, ainda não foi estabelecido se o modo ou a dose de testosterona utilizada para a terapia de substituição afectará os resultados. Estas questões devem ser tidas em conta ao avaliar os dados actuais sobre os benefícios e riscos da substituição da testosterona em homens mais velhos.
CARDIOVASCULARES EFEITOS
Como se observa no Quadro 2, o efeito potencial da TSH sobre as doenças cardiovasculares está listado tanto nas colunas de benefícios como nas colunas de riscos. No passado, os andrógenos foram classificados como um potencial factor adverso em relação às doenças cardiovasculares devido ao facto de os homens serem mais susceptíveis de desenvolver doenças cardiovasculares do que as mulheres da mesma idade. No entanto, isto pode significar apenas que as mulheres estão mais bem protegidas contra as doenças cardiovasculares. Uma revisão histórica demonstrou que a esperança de vida dos cantores de ópera masculinos castrados era semelhante à dos cantores masculinos intactos16. Estudos em homens jovens demonstraram que a testosterona causa uma diminuição do colesterol HDL, e em alguns casos, um aumento do colesterol LDL. Por outro lado, estudos epidemiológicos relataram que os homens com níveis mais baixos de testosterona sérica são mais propensos a doenças cardíacas17. Estudos de curto prazo mostraram que em homens com doenças cardiovasculares conhecidas que recebem testosterona intravenosa, a isquemia demora mais tempo a desenvolver-se durante os testes de exercício18. Além disso, a testosterona infundida em artérias coronárias parece ter um efeito vasodilatador19. Foi demonstrado que a testosterona aumenta a fibrinólise e baixa os níveis de triglicéridos.
Embora a HRT possa causar um estado temporário de retenção de líquidos, ainda não se registaram casos de exacerbação da hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva em homens mais velhos durante tal terapia. Foi sugerido um declínio nos níveis de lipoproteína(a) durante a HRT em homens mais velhos20.
LIBIDO, WELL-BEING, AND MOOD
A administração de testosterona em homens jovens hipogonadais demonstrou aumentar a libido e a frequência da actividade sexual21. Alguns estudos demonstraram que a testosterona afecta positivamente o bem-estar e o humor em homens jovens hipogonadais21,22. Verificou-se que níveis de testosterona com menor biodisponibilidade sérica estavam associados ao humor deprimido num grande estudo transversal de homens mais velhos23.
O estudo da testosterona em depressão foi motivado pela observação de que em homens castrados e hipogonadais tratados com androgénio, a incidência de humor deprimido e instabilidade emocional diminuiu. Em comparação com os controlos saudáveis, os pacientes deprimidos tinham níveis 30% mais baixos de testosterona total e livre, enquanto que o estradiol mostrou um aumento de cerca de 50%. Embora alguns dados sugerissem uma disfunção do eixo hipotálamo-pituitário-gonadal, a maioria dos investigadores concluiu que não parece haver uma grande desregulação da actividade do eixo em homens depressivos endógenos, mesmo que a desregulação possa estar relacionada com a redução dos níveis de energia e apetite sexual que ocorre em muitos homens depressivos21-25. Estudos em homens mais velhos com baixa libido têm geralmente relatado uma melhoria na libido com terapia com testosterona24,25. Vários estudos também avaliaram o efeito da HRT no humor de uma forma controlada por placebo cego e demonstraram um impacto positivo26-28.
FUNÇÃO CEGNITIVA
A relação entre a testosterona e a função cognitiva não é clara devido a uma escassez de dados, aos muitos processos cognitivos diferentes que podem e foram avaliados, e ao tempo de exposição ao androgénio em termos de idade dos sujeitos. Num estudo publicado sobre HRT em homens mais velhos, não houve alteração na memória testada durante o tratamento com testosterona29.
SLEEP APNEA
Testosterona parece desempenhar um papel na patogénese da apneia obstrutiva do sono, uma doença particularmente prevalecente em homens de meia idade e mais velhos. Embora a incidência de apneia do sono induzida por TSH possa não ser elevada, os médicos devem ser sensíveis a este problema potencial e avaliar o historial da apneia do sono por caso antes do início da TSH. A terapia com testosterona pode agravar a apneia do sono em alguns homens hipogonadais, e o tratamento da apneia do sono pode aumentar os baixos níveis séricos de testosterona30,31. Embora a incidência da apneia do sono induzida por testosterona seja desconhecida, num estudo recente que avaliou 54 homens mais velhos em testosterona durante 3 anos, não foi demonstrado qualquer aumento de episódios apnéicos ou hipoapnéicos durante o sono enquanto em terapia32.
GYNECOMASTIA
Seios e ginecomastia ocorrem numa pequena proporção de homens mais velhos em HRT11-15. Um aumento percentual relativamente maior nos níveis de estrogénio sérico em comparação com os níveis de testosterona sérica pode contribuir para as alterações nos seios. Embora a incidência de ginecomastia em pacientes com cancro da próstata avançado tratados com estrogénios possa ser reduzida com radioterapia local realizada antes do tratamento, este efeito adverso pode muitas vezes ser ultrapassado com um ajustamento para baixo na dose de testosterona.
POLICITEMIA
Etrogénios mostraram estimular os glóbulos vermelhos do sangue e consequentemente a produção de eritropoietina. Ainda que a coexistência de apneia do sono e índice de massa corporal elevado possa contribuir para o desenvolvimento de policitemia, isto não ocorreu em muitos dos homens estudados32-37. A terapia de reposição hormonal em homens mais velhos pode muitas vezes resultar num aumento significativo da massa de eritrócitos e dos níveis de hemoglobina. Os aumentos relatados são muito maiores do que os observados quando jovens homens hipogonadais recebem reposição de testosterona. Ocasionalmente, a policitemia significativa pode resultar num pedido de reconsideração da terapia ou numa diminuição da dose de testosterona. O padrão de reposição de testosterona pode afectar a magnitude da alteração da massa dos glóbulos vermelhos. Os métodos que dão um nível mais uniforme de testosterona dentro de uma gama fisiológica ao longo do período de dosagem demonstram um menor aumento da massa dos eritrócitos (Quadro 3).
PROSTATE
Androgens estão envolvidos no crescimento tanto do nódulo benigno da próstata como do carcinoma da próstata, embora não esteja claro se desempenham um papel importante no início de qualquer uma das doenças. Se a TSH masculina irá aumentar o risco de desenvolver uma doença da próstata clinicamente significativa em homens sem cancro da próstata estabelecido ou com poucos ou nenhuns sintomas de obstrução da saída urinária devido a uma próstata alargada é uma questão diferente e para a qual não há dados sólidos disponíveis4,38-40. A privação de androgénio pode causar regressão nestas duas doenças da próstata, e a presença ou história de cancro da próstata é uma contra-indicação absoluta para o início da TSH.
Dos estudos que relatam valores de PSA, a maioria não relatou qualquer aumento com o tratamento com testosterona. Dos estudos que mostraram um aumento estatisticamente significativo do PSA, o PSA variou de 0,41 ng/mL a 0,84 ng/mL1,3,4,10,13,39,40. Além disso, a velocidade do PSA variou de 0,23 ng/mL/ano a 0,52 ng/mL/ano, bem dentro do intervalo normal de variação anual aceite (<0,75 ng/mL/ano) para homens sem testosterona1,3,4,39,40. Não se registou qualquer aumento na incidência de cancro da próstata em quaisquer ensaios de HRT. Em nenhum dos estudos que relataram terapia com testosterona que avaliaram parâmetros tais como tamanho da próstata, escore de sintomas da próstata (IPSS), taxas de fluxo urinário, e volumes residuais urinários foi notada qualquer alteração nestes parâmetros1,4,29.
Embora estes dados sobre a terapia com testosterona e a próstata sejam encorajadores em relação ao risco de tal terapia a curto prazo, os efeitos a longo prazo sobre a próstata da TSH ainda são desconhecidos. É necessário um rastreio pré-tratamento adequado do cancro da próstata ou doença benigna significativamente sintomática antes do início da TSH, bem como a monitorização regular do desenvolvimento de tal doença durante a terapia.
FECTS ON BONE
Hypogonadism is associated with a reduction in bone mass and is considered to be the cause of male osteoporosis7. Os homens que são física ou quimicamente castrados na vida adulta demonstram declínios significativos na densidade mineral óssea, enquanto que os homens idosos hipogonádicos correm um risco acrescido de fractura de quadril com trauma mínimo. Uma vez que as fracturas osteoporóticas masculinas estão a tornar-se um problema mais prevalecente à medida que os homens vivem até à idade adulta, se a THR impedisse ou aumentasse a densidade mineral óssea em homens mais velhos e, por sua vez, levasse a uma diminuição do número de fracturas, isto teria um impacto clínico significativo. Estudos de reposição de testosterona em homens adultos jovens a adultos de meia-idade hipogonadal demonstraram geralmente um aumento da densidade mineral óssea com terapia8,9,41,42.
Existiram pelo menos 3 artigos revistos por pares que avaliaram a eficácia da reposição de testosterona na densidade mineral óssea em homens mais velhos com relativa “deficiência de testosterona “5,6,32. Os resultados destes estudos, que variaram na duração da utilização da testosterona de 6 a 60 meses, mostraram geralmente um aumento da densidade mineral óssea da coluna lombar, embora em pelo menos 1 estudo, isto tenha ocorrido apenas nos homens com a testosterona de base mais baixa32. Menos de metade dos estudos que avaliaram a densidade mineral óssea noutros locais mostraram um aumento nesses locais5-9,32,41,42. Porque a testosterona é convertida em estradiol in vivo, e porque os homens mais velhos que recebem HRT mostram frequentemente um aumento proporcional dos níveis de estradiol no soro, não é claro se o efeito da terapia de testosterona no osso é um resultado directo da testosterona ou um resultado do aumento dos níveis de estradiol, ou ambos. Ainda não há dados disponíveis sobre o efeito da HRT na incidência de fracturas.
COMPOSIÇÃO DO CORPO, FORÇA E FUNÇÃO
O envelhecimento masculino normal é acompanhado por uma diminuição da massa muscular, uma diminuição da força, e um aumento da gordura superior e central do corpo. A substituição fisiológica da testosterona em homens adultos jovens hipogonadal ou o tratamento suprafisiológico de homens eugonadal pode resultar em aumentos da massa magra, do tamanho muscular e da força (Quadro 4)5,6,43-45.
A magnitude das alterações musculares são semelhantes para os homens mais velhos e para os jovens hipogonadais, mas menos do que as alterações observadas nos homens eugonadais que recebem testosterona adicional46.
Foram publicados dois estudos avaliando o efeito da HRT nas medidas da função física, que é realmente o principal ponto final de interesse clínico no que diz respeito à HRT e ao músculo. Um estudo não mostrou qualquer efeito da TSH nos resultados funcionais medidos, embora os homens sobre a testosterona percebessem uma melhoria maior na função física do que os homens sobre a placeboterapia32. Outro estudo demonstrou uma melhoria da função física nos homens que recebem testosterona como parte da reabilitação após doença prolongada35.
CHOICES OF THERAPY
Existem vários sistemas de administração de testosterona, cada um associado a propriedades únicas, bem como efeitos adversos. O agente ideal é conveniente, tem uma farmacocinética previsível, é seguro e barato, e tem um baixo potencial de abuso47,48.
ORAL
Noventa e oito por cento dos andrógenos alquilados orais 17-a (por exemplo, fluoximesterona, metiltestosterona, oxandrolona, e danazol) são completamente metabolizados pelo fígado num efeito de primeira passagem, diminuindo assim a sua eficácia. Embora disponíveis, estes medicamentos podem causar um aumento das enzimas hepáticas, colestase, peliose do fígado, e tumores hepáticos, e não devem ser usados para tratar a deficiência de andrógeno48.
Testosterona foi esterificada com ácido undecanoato na posição 17a, evitando o metabolismo hepático ao permitir a absorção pelo sistema linfático primeiro. A meia-vida é de apenas 1,5 horas, requerendo múltiplas doses diárias (3 a 4 vezes por dia) para manter o efeito máximo. Níveis subnormais de testosterona podem ocorrer durante o dia, devido à quantidade disponível para absorção, bem como à adesão do paciente ao tomar os medicamentos.
PARENTERAL
Injeções intramusculares de ésteres de testosterona de acção prolongada têm sido a base da substituição da testosterona durante décadas. As preparações parenterais mais comuns são ou o enantato de testosterona ou o ciponato. Ambas têm farmacocinética semelhante e são dadas como injecções intramusculares de 200 a 300 mg cada 2 a 3 semanas. Estas injecções resultam em níveis máximos suprafisiológicos pouco tempo após a injecção, seguidos de um declínio gradual para nadir antes da próxima injecção. Estas amplas e flutuantes gamas de níveis de testosterona causam frequentemente uma capacidade emocional. Embora estas injecções sejam baratas, os efeitos adversos são a dolorosa injecção desta preparação à base de óleo e as amplas flutuações de humor.
TRANSDERMAL
Além de ser barata, a terapia transdérmica é uma abordagem mais fisiológica à substituição da testosterona46,49. Os adesivos transdérmicos estão disponíveis tanto em adesivos escrotal como não escrotal. A testosterona elementar é absorvida transdermalmente para produzir níveis de testosterona sérica dentro da gama normal e para replicar a variação fisiológica diurna observada em homens jovens. O metabolismo hepático de primeira passagem é evitado, limitando assim a hepatotoxicidade. Os adesivos estão disponíveis para uso na cama, sendo os níveis máximos de testosterona alcançados de manhã entre as 8:00 e as 10:00 e um nadir antes da substituição dos adesivos. A avaliação destes pacientes deve ser realizada de manhã para determinar o nível diário mais elevado de testosterona sérica produzida pelo adesivo. O penso escrotal requer uma barba semanal, e em indivíduos com pequenos testículos e pele escrotal inadequada, os pensos são difíceis de aplicar. Os adesivos de testosterona não escrotal aplicados na pele do braço, tronco ou coxa incluem Androderm® (SmithKline Beecham, Filadélfia) e Testoderm® TTS (Alza Corp., Vacaville, CA). O efeito secundário mais comum dos adesivos dérmicos é a dermatite, levando frequentemente à interrupção do uso do adesivo. O pré-tratamento da área cutânea com creme de 0,1% de triamcinolona provou ser eficaz na diminuição das reacções adversas da pele50.
TESTOSTERONA GEL
Androgel® (Unimed, Deerfield, IL) é um gel transparente, incolor, hidroalcoólico, contendo 1% de testosterona. Uma aplicação diária no ombro, braço ou abdómen de 5 g de Androgel fornece 50 mg de testosterona por dia, com aproximadamente 10% da droga a ser absorvida durante um período de 24 horas. Este gel demonstrou aumentar a massa magra do corpo, diminuir a gordura corporal, e melhorar a função sexual, o humor, e a força muscular em homens hipogonadais, independentemente da idade51,52. Uma vez que o ingrediente activo deste gel não é coberto por um adesivo, existe o risco de transferência da testosterona para o parceiro. O local de aplicação deve, portanto, ser coberto com roupa ou lavado antes do contacto com outro indivíduo durante as primeiras horas.
MONITORAMENTO DO PATIENTE
Substituição da testosterona, o acompanhamento é importante. Os efeitos benéficos da terapia devem ser revistos em termos de alterações na manifestação clínica do hipogonadismo. A cada 6 meses, a eficácia do tratamento e os seus efeitos adversos devem ser revistos. Os níveis séricos totais e livres de testosterona devem ser verificados a 1 mês, depois a cada 6 a 12 meses. O exame rectal digital e as medições de PSA devem ser realizados antes do início da substituição dos andrógenos, aos 3 e 6 meses, e anualmente a partir daí. Qualquer anomalia no exame rectal digital repetido, qualquer elevação do PSA acima da faixa etária específica, um aumento significativo da velocidade do PSA acima da faixa etária específica, ou um aumento significativo da velocidade do PSA (> 0,7 ng/ml/ano) requer uma reavaliação da glândula prostática com possível ultra-som e biópsia da agulha prostática.
Medições periódicas de hematócrito e colesterol total e HDL são recomendadas (de 3 em 3 meses). Osteoporóticos idosos devem ser monitorizados quanto à densidade mineral óssea antes da terapia e 1 ano depois.
Para os indivíduos que recebem manchas transdérmicas ou gel, os níveis de testosterona devem ser avaliados no momento do pico de níveis de testosterona no início da manhã. Aqueles que recebem injecções parenterais devem ter a sua testosterona medida no pico, geralmente na primeira semana após a injecção, bem como no primeiro nadir, imediatamente antes da injecção seguinte. Os homens mais velhos com diminuição da libertação metabólica de testosterona podem precisar de ter as suas doses ajustadas em conformidade.
CONCLUSÃO
O uso de testosterona em homens mais velhos tornou-se de interesse crescente tanto para a comunidade médica como para a comunidade leiga durante a última década. Embora o conhecimento dos potenciais benefícios e riscos da HRT masculina tenha aumentado drasticamente, ainda há muito a determinar. Embora a HRT tenha resultado num aumento da densidade mineral óssea, o impacto no risco de fractura é desconhecido. A HRT pode levar a um aumento da massa muscular e a um declínio da massa gorda, mas se isto se traduz em alterações clínicas significativas na força ou função ainda não foi provado. Por outro lado, continuam a acumular-se dados de que a HRT, com um rastreio e monitorização adequados dos doentes, é relativamente segura a curto prazo e que muitos destes possíveis efeitos adversos iniciais podem ser geridos. É necessário realizar grandes ensaios multicêntricos bem controlados para determinar se a TSH aumentará ou não o risco de desenvolvimento ou agravamento de doenças cardiovasculares ou da próstata.
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