Resposta Inflamatória do Anfitrião
A resposta inflamatória manifesta-se principalmente como respostas agudas (minutos a dias) e crónicas (semanas a meses) com base na duração e intensidade dos estímulos inflamatórios e na sua atenuação in situ. Geralmente, a resposta inflamatória aguda aos biomateriais resolve-se rapidamente, geralmente dentro de uma semana, dependendo da extensão da lesão no local do implante e do tipo de biomaterial na IMD. A inflamação crónica é menos uniforme histologicamente, resultante de estímulos inflamatórios constantes e variáveis da presença do implante, irritação mecânica como micro-moção do tecido implantável, ou componentes de degradação produzidos pelo implante. A resposta inflamatória crónica aos biomateriais está normalmente confinada ao local do implante e pode variar entre semanas a meses e anos (Anderson, 1988). De facto, pode esperar-se que a resposta do hospedeiro persista enquanto o biomaterial permanecer no indivíduo. Múltiplos tipos de células, tanto residentes no local do implante como recrutadas para o tecido em redor do mesmo, bem como diversos mediadores moleculares, estão envolvidos na propagação, sustentação e resolução da resposta inflamatória.
O tipo celular predominante presente na resposta inflamatória varia com a idade da lesão. Os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares, PMNs) caracterizam a resposta inflamatória aguda. Em geral, os neutrófilos dominam durante os primeiros dias após a lesão e depois são substituídos por monócitos/macrófagos derivados do sangue infiltrados como o tipo celular predominante. Os neutrófilos são células de curta duração que atacam agentes patogénicos e materiais estranhos no local da ferida e se desintegram após 24-48 h de formação da ferida. Os neutrófilos são frequentemente acompanhados por mastócitos hospedeiros em fases inflamatórias agudas. A activação dos mastócitos resulta em desgranulação, com libertação de histamina e adsorção de fibrinogénio conhecida por mediar respostas inflamatórias agudas aos biomateriais implantados (Tang et al., 1998). A extensão da libertação de citocinas interleucina-4 (IL-4) e IL-13 a partir de mastócitos em processos de desgranulação desempenha um papel significativo no desenvolvimento e grau subsequente da FBR (Zdolsek et al., 2007). As respostas inflamatórias mediadas por biomateriais podem ser moduladas pelo recrutamento de fagócitos mediados por histamina e pela adesão de fagócitos a superfícies de implantes facilitada pelo fibrinogénio hospedeiro adsorvido, entre muitas outras proteínas hospedeiras possíveis (Anderson e Patel, 2013). Os monócitos que chegam ao local do implante após PMNs anteriores sofrem alterações fenotípicas, diferenciando-se em macrófagos. A infiltração de monócitos depende de sinais quimiotáticos de lesões teciduais, bem como de sinais inflamatórios segregados pelos PMNs. Que este recrutamento depende das características do biomaterial implantado e do local do tecido é discutível: parece ser relativamente ubíquo. A inflamação crónica é caracterizada pela presença de monócitos precursores, macrófagos e linfócitos aderidos ao biomaterial, além da proliferação de vasos sanguíneos associados às acções dos macrófagos e células endoteliais, e tecido conjuntivo abundante produzido por miofibroblastos de chegada tardia.
A progressão dos eventos na inflamação do hospedeiro e eventual FBR requer a extravasação e migração de monócitos/macrófagos para o local do implante. O movimento guiado de monócitos/macrófagos para o implante ocorre em resposta à evolução da presença de múltiplas citocinas, quimiocinas, e outros quimiotractantes produzidos no local do implante após a lesão, resultando em hemostasia aguda, e as respostas celulares inflamatórias agudas imediatas associadas. Na sequência de interacções sangue-material associadas à ferida aguda (cirurgia e colocação de implantes produzem sempre naturalmente feridas, mesmo que minimamente invasivas como discutido no Capítulo 2), plaquetas nos quimiotractantes de libertação de coágulos resultantes, tais como factor de crescimento transformante (TGF-β), factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), CXCL4 (factor plaquetário, PF4), leucotrieno (LTB4), e IL-1. Estes agentes podem dirigir monócitos sanguíneos e macrófagos resistentes aos tecidos para o local da ferida (Broughton et al., 2006). A interacção das proteínas implanto-suportadas com receptores de adesão presentes nas populações de células inflamatórias constitui o principal sistema de reconhecimento celular para materiais sintéticos implantáveis e dispositivos médicos (Hu et al., 2001). As proteínas do local da ferida adsorvida, tais como albumina, fibrinogénio, complemento, fibronectina, vitronectina, globulinas, e muitas outras, estão implicadas na modulação das interacções entre células inflamatórias hospedeiras e estão assim ligadas às subsequentes respostas inflamatórias e de cicatrização de feridas (Jenney e Anderson, 2000). A compreensão da adsorção de proteínas in vivo é complicada pelo número e diferentes tipos de proteínas presentes, e que as suas interacções adsortivas com superfícies biomateriais variam com o tempo, muitas vezes independentemente das suas fracções de massa relativa presentes no meio biológico (ou seja, o chamado efeito Vroman, Bamford et al., 1992) e Capítulo 5. Que estas proteínas provavelmente alteram as suas fracções composicionais e as reactividades resultantes da ferida confundem ainda mais as interpretações do seu envolvimento na resposta FBR envelhecida. A maioria dos efeitos de Vroman com biomateriais foram estudados no contexto da coagulação do sangue. Pouco se sabe sobre as alterações na resposta de Vroman ou alterações proteicas da FBR em função da idade.
Recrutamento de macrófagos para o local do implante propaga ainda mais sinais quimiotractantes. A activação de macrófagos in situ induz a produção de PDGF, factor de necrose tumoral (TNF-α), factor estimulante da colónia de granulócitos (G-CSF), e factor estimulante da colónia de macrófagos de granulócitos (GM-CSF) atraindo mais macrófagos para o local da ferida (Broughton et al., 2006). A proteína quimiotática monócita (CCL2 ou MCP-1) é conhecida por envolver materiais de polietileno implantado (Hu et al., 2001). Uma série de outros mediadores inflamatórios incluindo IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, TGF-β, IL-8, e proteína inflamatória de macrófagos (MIP)-1α/β são também produzidos por monócitos/macrófagos (Rot e von Andrian, 2004; Fujiwara e Kobayashi, 2005). Os macrófagos são também capazes de secretar o crescimento e factores angiogénicos importantes na regulação da fibro-proliferação e angiogénese (Singer e Clark, 1999). Alternativamente, os macrófagos activados sobre-expressam certas proteínas ECM, como a fibronectina, e estão envolvidos na remodelação dos tecidos durante a cicatrização da ferida (Mosser, 2003). As diversas funções biológicas dos macrófagos activados desempenham papéis centrais na resposta à inflamação e à defesa do hospedeiro. Uma discussão abrangente da plasticidade dos macrófagos e o papel deste tipo de células são discutidos no Capítulo 6.
p>Macrófagos são fagócitos profissionais capazes de ingerir grandes quantidades de pequenas partículas e detritos (<5 µm), enquanto que partículas maiores (>10 µm) não podem ser internalizadas. A incapacidade dos macrófagos para a fagocitose de objectos estranhos de tamanho supra-celular leva à “fagocitose frustrada” em torno de objectos tão grandes (Mosser, 2003), libertando mediadores de degradação tais como intermediários reactivos de oxigénio (ROIs, radicais livres de oxigénio) ou enzimas degradantes em torno da superfície do biomaterial (Henson, 1971). Esta reacção inflamatória, prolongada se o corpo estranho (ou seja, biomaterial) resistir à degradação e à depuração fagocitária, também se correlaciona com a formação de células gigantes multinucleadas conhecidas como células gigantes de corpo estranho (FBGCs) (Xia e Triffitt, 2006). Como discutido em detalhe no Capítulo 2, a fusão de células de monócitos e macrófagos para formar FBGCs multinucleadas requer uma série de eventos bioquímicos e celulares altamente orquestrados em torno do implante (Chen et al., 2007a). As FBGC apresentam um fenótipo antigénico semelhante aos monócitos e macrófagos formados a partir da fusão de macrófagos derivados de monócitos (Athanasou e Quinn, 1990). A formação destas células é uma marca histológica da FBR, embora o papel preciso das FBGC na FBR ainda não tenha sido resolvido. A sua presença é geralmente localizada à superfície do implante e correlaciona-se com o aumento da presença de fibroblastos em redor do implante e o encapsulamento do biomaterial (Shive e Anderson, 1997). Uma melhor compreensão da dinâmica e das interacções dos componentes do sistema imunitário com as células inflamatórias nos implantes é crucial para a concepção de controlos destes eventos, a fim de melhorar a resposta do hospedeiro, a integração dos tecidos, a segurança, a biocompatibilidade, e a função destes dispositivos (Anderson et al., 2008).