UDCA EM DOENÇA DE GALSTONE
UDCA, em doses farmacológicas, diminui acentuadamente a saturação do colesterol biliar em 40%-60%, pela inibição da absorção do colesterol no intestino, e a secreção do colesterol na bílis como indicado por uma diminuição da fracção de colesterol dos lípidos biliares. Além disso, é bem conhecido que o UDCA diminui a toxicidade dos ácidos biliares que podem danificar as membranas celulares e causar colestase, através de diferentes meios de acção: pela inibição da absorção dos ácidos biliares endógenos hidrófobos pelo intestino delgado, pelo exercício de uma função colerética que induz a diluição dos sais biliares endógenos nos canais biliares e pela protecção dos hepatócitos contra os ácidos biliares tóxicos.
Desde que Makino et al primeiro relataram a dissolução de cálculos biliares com UDCA, tem sido utilizado sobretudo no tratamento de cálculos de colesterol da vesícula biliar como uma alternativa à colecistectomia. Embora os cálculos biliares sejam compostos principalmente de colesterol, apenas um pequeno número de pacientes (< 10% do total) pode ser tratado com terapia de dissolução sistémica usando UDCA. Os candidatos ao tratamento com UDCA devem ter cálculos biliares não-calcificados enriquecidos com colesterol < 20 mm de diâmetro e um ducto cístico patenteado. A dose recomendada de UDCA para cálculos da vesícula biliar é de 8-10 mg/kg por dia, doses maiores não oferecem benefícios adicionais. Foi relatada uma taxa de dissolução de 30%-60% (cerca de 1 mm de diminuição do diâmetro da pedra por mo), embora o diâmetro inicial da vesícula biliar tenha sido demonstrado como o factor mais importante que afecta a taxa de dissolução. Um estudo clínico demonstrou o desaparecimento completo de pequenas pedras (< 5 mm) com tratamento UDCA após 6 mo (90% em aproximadamente 90% dos casos). Após a dissolução completa, o UDCA deve ser continuado por mais 3 mo a fim de confirmar a decomposição de pedras microscópicas que podem não ser detectadas por ultra-sonografia. A ausência de, ou alteração mínima do diâmetro de cálculo biliar dentro de 6 a 12 mo do tratamento UDCA representa um sinal de mau prognóstico para a dissolução. A hipótese de reduzir, através da dissolução, o tamanho de pedras grandes (> 20 mm de diâmetro) ou múltiplas, é muito pobre (menos de 40%-50% após 1 ano de tratamento).
Lodo biliar tem sido considerado outro alvo terapêutico do UDCA. A formação de lodo no sistema biliar pode ser acelerada, por exemplo, por uma rápida perda de peso, gravidez, nutrição parenteral total e transplante de órgãos sólidos. O efeito benéfico do UDCA nesta condição foi demonstrado num estudo clínico em que a pancreatite aguda idiopática tem sido relacionada com cálculos biliares microscópicos ou lama biliar. Neste estudo, a administração de UDCA dentro de 3 a 6 mo impediu a recorrência de cálculos biliares e mais episódios de pancreatite num seguimento de 44 mo.
O maior limite da terapia UDCA para a dissolução de cálculos biliares pode ser considerado a alta taxa de recorrência. Vários estudos relataram uma taxa de recorrência de 30%-50% aos 5 anos e 50%-70% aos 12 anos, após tratamento bem sucedido, especialmente em pacientes com múltiplos cálculos biliares.
Por estas razões, o efeito terapêutico do UDCA em pacientes com cálculos sintomáticos da vesícula biliar tem sido controverso nas últimas décadas, mas a utilidade deste ácido biliar, como ferramenta terapêutica, tem sido sucessivamente reconsiderada não só pela sua capacidade de dissolução, mas também pelo efeito anti-inflamatório. Um estudo de acompanhamento a longo prazo sobre o tratamento UDCA mostrou uma diminuição significativa na incidência de complicações da doença da vesícula biliar. Em particular, este estudo mostrou que o tratamento com UDCA em pacientes com cálculos biliares sintomáticos reduziu a incidência de dor biliar e colecistite aguda em comparação com a ausência de tratamento durante um período de 18 anos. Curiosamente, este efeito terapêutico era independente da dissolução dos cálculos biliares, sugerindo que o UDCA poderia alcançar estes efeitos através da restauração do ambiente normal da vesícula biliar que estudos mais recentes, sobre a doença da vesícula biliar, mostraram claramente ser caracterizada por um estado inflamatório. Um estudo mais recente controlado por placebo randomizado de 3 meses mostrou que o UDCA não exercia qualquer efeito benéfico sobre a dor ou complicações biliares. Deve salientar-se que existem diferenças significativas nas taxas de recorrência da dor biliar e necessidade de colecistectomia entre estes dois estudos. Tomida et al relataram taxas de recorrência de < 10% nos doentes com UDCA em comparação com 40% nos doentes com placebo após 4 anos. Em contraste, no ensaio clínico mais recente, a necessidade de colecistectomia após 100 d no UDCA ou placebo atingiu quase 75%. Estas diferenças sugerem que a UDCA pode não ser eficaz em doentes com doença inflamatória crónica da vesícula biliar mais avançada. As nossas descobertas anteriores mostrando que o tratamento com UDCA restaura as funções musculares da vesícula biliar e reduz os marcadores bioquímicos do stress oxidativo e da inflamação podem apoiar, e explicar parcialmente, os efeitos benéficos em doentes com cálculos da vesícula biliar sintomáticos que eram independentes da dissolução de cálculos biliares.
Uma série de estudos in vitro investigou o efeito anti-inflamatório do UDCA. A ligação das condutas císticas em cobaias não causa colecistite aguda, a menos que a bílis seja litogénica com colesterol e a bílis concentrada seja injectada na vesícula biliar. As cobaias submetidas à ligação das vias biliares comuns desenvolvem colecistite aguda dentro de 2-3 d, juntamente com alterações bioquímicas e patológicas semelhantes às encontradas na colecistite aguda humana, com ou sem cálculos biliares. As células musculares da vesícula biliar apresentam níveis aumentados de espécies reactivas de oxigénio (ROS), peroxidação lipídica e níveis de prostaglandina E2 (PGE2), sendo a sua resposta à colecistoquinina (CCK-8), PGE2 e cloreto de potássio prejudicada, e associada a uma redução significativa na ligação dos receptores destes ligandos. Estas anomalias foram reproduzidas através do tratamento de células musculares humanas normais com H2O2 ou com ácidos biliares hidrofóbicos (ácido tauro-cenodeoxicólico, TCDC) e são prevenidas através do pré-tratamento com PGE2 ou com a catalase do catalizador dos radicais livres sugerindo que os ácidos biliares hidrofóbicos danificam os receptores e os canais de cálcio das células musculares da vesícula biliar ao estimular a geração de ROS. Curiosamente, estudos in vitro demonstraram que as células musculares pré-incubadas com UDCA previnem os danos das células musculares induzidos por TCDC e a produção de ROS. Este efeito benéfico específico do UDCA foi confirmado pelo já mencionado estudo duplo-cego, randomizado de 4 semanas, realizado pelo nosso grupo, comparando os efeitos do UDCA com os do placebo em pacientes programados para serem submetidos a colecistectomia para cálculos sintomáticos da vesícula biliar. Em particular, este estudo revelou que o pré-tratamento com UDCA restabelece a contracção normal das células musculares da vesícula biliar, reduzindo o teor de colesterol nas membranas plasmáticas e os níveis de H2O2, a peroxidação lipídica, os lípidos de factor de activação plaquetária, bem como a produção de PGE2 e a actividade catalítica. Estes resultados são consistentes com os dados reportados num estudo não randomizado que mostra uma contracção melhorada da banda muscular da vesícula biliar em pacientes tratados com UDCA durante 3 wk em comparação com pacientes que não recebem tratamento.
Estes dados apoiam a hipótese de que a bílis litogénica contendo colesterol em excesso cria um ambiente permissivo nas vesículas biliares alterando o equilíbrio normal entre os ácidos biliares hidrofóbicos e os mecanismos de protecção da vesícula biliar. Os ácidos biliares estimulam a formação de espécies reactivas de oxigénio, capazes de iniciar processos inflamatórios e colecistite. Assim, o UDCA, ao reduzir o excesso de colesterol e “neutralizar” os ácidos biliares hidrofóbicos, restabelece o equilíbrio entre factores biliares agressivos e mecanismos de protecção da vesícula biliar.
Ácidos biliares hidrofóbicos, tais como o ácido fenodeoxicólico e o ácido deoxicólico, também demonstraram ter um efeito tóxico no fígado, principalmente pela geração de espécies reactivas de oxigénio. Em particular, os ácidos biliares hidrófobos, após retenção hepática, podem afectar não só os hepatócitos mas também os macrófagos residentes (ou seja, as células Küpffer) que geram espécies reactivas de oxigénio e aumentam o nível de stress oxidativo. As concentrações terapêuticas de UDCA enriquecem o pool de ácido biliar com UDCA resultando numa mudança do perfil do pool de hidrofobicidade para hidrofilicidade. A administração de UDCA demonstrou prevenir e reduzir os danos causados pelos ácidos biliares hidrofóbicos no fígado; de facto, para além do deslocamento dos ácidos biliares hidrofóbicos, o UDCA parece exercer um efeito benéfico ao prevenir a estimulação dos processos oxidativos dos macrófagos induzidos pelos ácidos biliares hidrofóbicos.
Um estudo do nosso grupo sugere que o UDCA parece exercer uma acção profiláctica sobre os efeitos dos ácidos biliares hidrofóbicos nos processos oxidativos dos macrófagos na vesícula biliar. Os dados emergentes deste estudo revelam a ocorrência, em vesículas biliares removidas cirurgicamente de pacientes com cálculos biliares de colesterol, de um número aumentado de macrófagos na camada muscular quando comparado com a vesícula biliar normal. De interesse, este estudo duplo-cego randomizado de 4 semanas, comparando os efeitos do UDCA com os do placebo em pacientes com cálculos sintomáticos na vesícula biliar, programado para ser submetido a colecistectomia, mostrou que este ácido biliar hidrofílico leva a uma diminuição do número de macrófagos activados na camada muscular e à redução da produção de PGE2 no músculo da vesícula biliar. Os PGs são produtos catalíticos da ciclooxigenase-2 (COX2) e são bem conhecidos moduladores da função gastro-intestinal do músculo liso. No nosso estudo, COX2 foi principalmente expresso no músculo por macrófagos e foi encontrada uma correlação directa entre o número de células COX2 e as células positivas CD68 que representam os macrófagos. Embora não se possa excluir definitivamente uma pequena contribuição de outros tipos de células, tais como mastócitos e células musculares, em que a produção de PGE2 contribui para os mecanismos de citoprotecção, os nossos resultados apoiam a hipótese de que outro efeito anti-inflamatório do UDCA poderia resultar da diminuição do número de macrófagos activados que são a principal fonte de produção de PG. Esta descoberta acrescenta outra evidência do efeito anti-inflamatório deste ácido bílico hidrofílico.