DISCUSSÃO
A combinação hormonal ideal para suporte da fase luteal, a dose de medicação e o momento certo do ciclo para o uso de hormonas é informação controversa na literatura (Aboulghar, 2009).
Sobre que uma meta-análise publicada em 2015 demonstra que a adição de estradiol oral durante a fase luteal não melhora os resultados da FIV/ICSI, mesmo retirando doses diárias diferentes ou com diferentes vias de administração: oral, vaginal, e transdérmica. Foram identificados quinze ensaios controlados aleatorizados relevantes (incluindo um total de 2406 pacientes), mas não houve diferença estatística quando o estradiol e a progesterona foram utilizados no suporte da fase luteal (Huang et al., 2015).
Contradicção disto, uma meta-análise publicada em 2015, analisada sobre a eficácia da progesterona versus progesterona mais estrogénio de qualquer forma para suporte da fase luteal durante a FIV. Foi incluído um total de 11 artigos. Os resultados da análise estatística indicaram que o tratamento com progesterona mais estrogénio tinha mais probabilidades de resultar numa gravidez inclinada do que apenas com progesterona (odds ratio pool 1,617, 95% confidenceinterval 1,059-2,471; p=0,026). Não foi encontrada qualquer diferença significativa entre os 2 regimes de tratamento para as outras medidas de resultado. Como o autor mostrou, existia um risco de enviesamento, dado que nenhum dos artigos abordava ou executava a cegueira. As potenciais limitações deste estudo incluem as amostras limitadas (1756 sujeitos), a inclusão de diferentes formas e dosagens de estrogénio-supplementação, e a inclusão de sujeitos que contribuíram com mais de 1 ciclo para o estudo (Zhang et al.,2015).
Fatemi et al. (2006), em estudo aprospectivo, randomizado de 201 mulheres com resposta normal à gonadotropina avaliada nos ciclos de FIV antagonista do GnRH suplemento adicional de toprogesterona de estradiol na fase luteal. Foram definidos dois grupos, um com 100 pacientes, 90 dos quais foram submetidos a transferência embrionária e receberam 600mg de progesteronevaginalmente. Outro grupo de 101 mulheres, 92 foram submetidas a transferência embrionária recebendo600mg de progesterona associada a 4mg de estradiol valerato por dia. Com diferenças significativas entre grupos de pacientes, verificou-se que a implantação por transferência embrionária era de 37,8% para o grupo que recebia apenas progesteronevs. 42,4% para o grupo que recebeu progesterona e estradiol (p=0,548, não significativo). Em relação à gravidez perembrião transferida, a taxa foi de 28,9% no grupo que utilizou apenas progesteroneversus 32,6% no grupo que utilizou progesterona e estradiol(p=0,633).
Assim, os autores concluíram que a probabilidade de gravidez não é aumentada quando se adicionou 4mg de estradiol à progesterona no suporte da fase luteal. Tominimizar o possível enviesamento neste estudo, foi utilizada uma dose fixa de FSh recombinante (rFSH) e um protocolo de antagonista fixo de GnRH. Além disso, todos os embriões foram transferidos no dia 3, e a aleatorização foi realizada pelo número de embriões transferidos. A escolha do suplemento com 4mg de estradiol no presente estudo foi randomizada.
Ceyhan et al. (2008), num outro estudo prospectivo e randomizado de 60 mulheres com togonadotropinas de resposta normal e infertilidade primária, demonstraram que em ciclos de FIV com rFSH e antagonista de GnRH multidose fixa, a suplementação adicional de estradiol com progesterona, grupo suplementado em comparação com apenas progesterona, não aumentou significativamente (p=0,72) nas taxas de gravidez (56,5% vs.61.9%).
Neste estudo, o suporte da fase luteal foi realizado desde o primeiro dia após a captura do oócito até à oitava semana de gravidez e são utilizados 600mg/dia de progesterona micronizada em ambos os grupos, e 100mg/dia, 2x/semana, transdermalestradiol no grupo de teste. Além da pequena dimensão da amostra, reconhecida pelos autores, um dos preconceitos do estudo foi que as taxas de gravidez apresentadas no estudo são sobrestimadas porque os pacientes com embriões de má qualidade foram cancelados antes da transferência de embriões, uma vez que a infertilidade da assistência pública na Turquia está limitada apenas a três ciclos por casal.
Kwon et al. (2013) presenteda estudo prospectivo randomizado, onde o suporte da fase luteal foi iniciado após a captura de oócitos. Este estudo incluiu 110 mulheres de uma clínica universitária de infertilidade de Seul. Foi demonstrado que em ciclos com o antagonista do GnRH adicionando estradiol à progesterona para suplementação luteal em comparação com o uso isolado de progesterona aumentou significativamente (2,0% vs. 15,8%,p=0,035) a taxa de implantação de embriões em pacientes inférteis que sofreram FIV/ICSI. Além disso, esta utilização suplementar reduziu significativamente (7,4%vs. 27,8%, p=0,010) a incidência de sangramento vaginal luteal.
Neste estudo, o suporte da fase luteal foi feito a partir da captura de oócitos a serem utilizados para suporte, em ambos os grupos 90mg/dia de progesterona vaginal (Crinone 8%) e o grupo teste recebeu além disso 4mg/dia de estradiol valerato valerizado oralmente untilconfirmação da gravidez. A progesterona já era utilizada até à décima semana de gravidez. Apesar dos resultados superiores do grupo de teste em comparação com a taxa eimplementação, na categoria taxa de gravidez por ciclo, não houve aumento estatisticamente significativo (48,5% vs. 37,0%,p>0,05).
Ismail Madkour et al. (2016)num estudo mais recente, também prospectivo, randomizado, 259 pacientes concordaram que não há benefícios em relação à suplementação da fase luteal com uso adicional de estradiol com progesterona nos ciclos ICSI. Para estes 259 pacientes, 220 eram adequados para critérios de inclusão, utilizando o protocolo de antagonista de GnRH para a estimulação dos ovários. É de notar que não houve diferença significativa entre os pacientes que foram divididos em dois grupos iguais a 110, enquanto o grupo 1 recebeu 90mg de progesterona vaginal por dia e o segundo grupo recebeu, inaddicionalmente à progesterona, 2mg de estradiol duas vezes por dia. Como resultado, verificou-se que as taxas de gravidez por transferência de embriões não mostraram diferença significativa entre o grupo 1 (39,09%) e 2 (43,63%) (p=0,3). Do mesmo modo, as taxas de gravidez contínua por transferência de embriões não conferiram nenhuma diferença significativa com o grupo 1 com 32,7% e 32,7% no grupo 2 (p=0,1). Outro facto que o artigo nos fornece é que não houve diferença significativa nas taxas de implantação e taxas de aborto.
Os autores notam que os resultados encontrados no artigo estão relacionados com protocolos com o antagonista deGnRH a existir, então a necessidade de protocolos de ciclos de avaliação com agonista deGnRH longo. Além disso, há que procurar através de ensaios em grande escala e alvo de análise, o papel do estradiol na suplementação da fase luteal emIVF/ICSI e dose para o mesmo.
Um dos vieses a ser abordado para um suporte bem sucedido da fase luteal é o início do ciclo ideal do dia. Estudos mostram que níveis muito precoces de progesterona elevados na fase lútea, tendem a baixar as taxas de gravidez. Portanto, executando um apoio tardio à fase luteal, obtém-se uma melhor sincronização entre o embrião e o endométrio enquanto se realiza a transferência embrionária. A taxa de gravidez menor é atingida mais cedo nos pacientes que receberam dose de progesterona (dia 2 ou 3) em pacientes que receberam durante a fase de luteal (dia 4 ou 5).