O que são Kinases Cyclin-Dependent?

Por Hannah Simmons, M.Sc.Revisto por Chloe Barnett, BSc

Cyclin-dependent kinases are a type of serine/threonine kinase which are activated by cyclins to drive the progress of the cell cycle.

O ciclo celular é composto por 4 fases, que são rigorosamente controladas para assegurar a replicação exacta do ADN e a formação de células filhas. Cada uma destas fases é acompanhada por um aumento de um tipo específico de ciclina.

Cyclin-dependent kinase 6 (CDK6) ligado ao inibidor ribociclib (vista de detalhe). Enzima envolvida na regulação do ciclo celular e alvo de vários medicamentos antitumorais. Renderização 3D. Crédito da imagem: Molekuul_be /

Estes ciclins oscilam, aumentando e diminuindo em diferentes fases, ligando-se aos CDKs e fazendo avançar o ciclo celular. As diferenças em cada fase devem-se a um equilíbrio entre a expressão genética de cada ciclina e o sistema ubiquitino-proteasome que as decompõe.

As kinases dependentes de ciclina estão presentes a níveis constantes ao longo do ciclo celular, mas só são activas na presença de ciclinas. Uma vez ligadas a uma ciclina, actuam para fosforilatar muitas proteínas alvo em resíduos de serina ou de aminoácidos de treonina. Este grupo fosfato actua para inibir ou activar a proteína alvo, funcionando para impulsionar o ciclo celular.

Foram demonstrados 12 genes CDK diferentes, mas apenas 5 são utilizados para controlar o ciclo celular. Estes são CDK-1, CDK-2, CDK-3, CDK-4, e CDK-6. Cada um interage com uma ciclina diferente numa fase diferente, estimulando várias proteínas-alvo e assegurando que as fases vitais de cada fase são realizadas antes de uma célula passar à fase seguinte.

Ciclina dependente de Kinases no ciclo celular

Inicialmente, um estímulo mitogénico leva à upregulação da expressão do gene da ciclina D, que se liga ao CDK4. A proteína Retinoblastoma (Rb) funciona normalmente para inibir o factor de transcrição E2F, contudo, quando a ciclina D-CDK4 fosforila a proteína Rb, esta deixa de inibir a E2F e leva à produção dos genes necessários para entrar na fase S.

Estes genes incluem a ciclina E, que se liga à CDK4, conduzindo o ciclo celular para a fase S. Também se produz a ciclina A, que se liga ao CDK2 e estimula a replicação do ADN. Finalmente, a ciclina B liga-se à CDK-1 para impulsionar o ciclo para a fase M, estimulando a mitose.

Descoberta de Kinases Dependentes de Ciclina

Trabalhos iniciais na década de 1980 sobre CDKs foram realizados utilizando testes genéticos e bioquímicos em leveduras, que revelaram que os CDKs actuam para controlar a progressão do ciclo celular. Mostraram também que só estavam activos com a presença de ciclinas.

CDC28 foi identificado em Saccharomyces cerevisiae, que se ligava às ciclinas e conduzia a célula através das várias transições do ciclo celular. Em contraste com as células de mamíferos, estas células de levedura tinham apenas um CDK que interagia com várias ciclinas.

Controlo das Kinases Dependentes de Ciclina

Sinais externos do CDK, os inibidores CDK podem ser utilizados para bloquear a actividade cinase CDK, impedindo assim que o ciclo celular seja impulsionado para a frente. Estes incluem a família INK4 e a família CIP/KIP. Além dos níveis de ciclina, isto proporciona uma forma adicional de controlar a actividade dos CDKs.

CDKs e Cancro

O controlo sobre os CDKs é extremamente importante. Se o controlo apertado sobre o sistema de CDK-cyclin se decompõe, então as células podem proliferar incontrolavelmente. As mutações no CDK4 têm demonstrado estar implicadas em vários tipos de cancro. A sobreexpressão do CDK6 também foi implicada em linfoma, melanoma e leucemia. As mutações nos inibidores também demonstraram estar implicadas em cancros, uma vez que a perda do controlo CDK leva à perda de proliferação celular.

Desde que o CDKS impulsiona o ciclo celular para a frente, os inibidores CDK têm sido sugeridos como um possível tratamento para o cancro. Existem numerosos ensaios clínicos actualmente em curso que visam testar o sucesso da utilização destes inibidores para prevenir a replicação celular em células cancerosas. Contudo, uma vez que os CDK são necessários para impulsionar o ciclo celular em tecidos não cancerígenos, estes medicamentos têm de ser concebidos para serem selectivos apenas para células cancerígenas.

• https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/gb4184
• http://www.sinobiological.com/Cyclin-Dependent-Kinase-CDK-a-1303.html
• https://www.tocris.com/pharmacology/cyclin-dependent-protein-kinases
• http://www.plantphysiol.org/content/138/4/2323
• https://www.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators

Outras Leituras

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