Nos sistemas biológicos, a metilação é realizada por enzimas. A metilação pode modificar metais pesados, regular a expressão dos genes, o processamento do RNA e a função das proteínas. Tem sido reconhecido como um processo chave subjacente à epigenética.
MetanogéneseEditar
Metanogénese, o processo que gera metano a partir do CO2, envolve uma série de reacções de metilação. Estas reacções são efectuadas por um conjunto de enzimas abrigadas por uma família de micróbios anaeróbios.
Na metanogénese inversa, o metano serve como agente de metilação.
O-metiltransferasesEdit
Uma grande variedade de fenóis sofre O-metilação para dar derivados anisole. Este processo, catalisado por enzimas como a cafeoyl-CoA O-metiltransferase, é uma reacção chave na biossíntese de lignóis, percursores da lignina, um componente estrutural importante das plantas.
Plantas produzem flavonóides e isoflavonas com metilações em grupos hidroxil, ou seja, ligações metoxiladas. Esta 5-O-metilação afecta a solubilidade da água do flavonóide. Exemplos são 5-O-metilgenisteína, 5-O-metilmiricetina ou 5-O-metilquercetina, também conhecida como azaleatina.
ProteinsEdit
Convívio com ubiquitina e fosforilação, a metilação é um processo bioquímico importante para modificar a função proteica. As metilações proteicas mais prevalentes produzem histórias específicas a partir da arginina e lisina. Caso contrário, histidina, glutamato, asparagina, cisteína são susceptíveis à metilação. Alguns destes produtos incluem S-metilcisteína, dois isómeros de N-metilhistidina, e dois isómeros de N-metilarginina.
Methionine synthaseEdit
Methionine synthase regenera a metionina (Met) a partir da homocisteína (Hcy). A reacção global transforma 5-metiltetrahidrofolato (N5-MeTHF) em tetrahidrofolato (THF) enquanto transfere um grupo metilo para Hcy para formar Met. A Metionina Synthases pode ser dependente da cobalamina e independente da cobalamina: As plantas têm ambas, os animais dependem da forma dependente da metilcobalamina.
Em formas dependentes da enzima metilcobalamina, a reacção prossegue em dois passos numa reacção de ping-pong. A enzima é inicialmente introduzida num estado reactivo pela transferência de um grupo metilo de N5-MeTHF para Co(I) em cobalamina (Cob) ligada à enzima, formando metilcobalamina(Me-Cob) que contém agora Me-Co(III) e activando a enzima. Depois, um Hcy que coordenou com um zinco ligado a uma enzima para formar um tiolato reactivo reage com o Me-Cob. O grupo metil activado é transferido de Me-Cob para o tiolato de Hcy, que regenera Co(I) em Cob, e Met é libertado da enzima.
Metais pesados: arsénio, mercúrio, cádmioEdit
Biometilação é o caminho para converter alguns elementos pesados em derivados mais móveis ou mais letais que podem entrar na cadeia alimentar. A biometilação de compostos de arsénico começa com a formação de metano-earsonatos. Assim, os compostos inorgânicos trivalentes de arsénico são metilados para dar metanearsonato. A S-adenosilmetionina é o doador de metilo. Os metanearsonatos são os precursores dos dimetilarsonatos, novamente pelo ciclo de redução (ao ácido metilarsonoso) seguido de uma segunda metilação. As vias relacionadas aplicam-se à biossíntese da metilmercúrio.
Metilação epigenéticaEdit
Metilação DNA/RNAEdit
Metilação do ADN em vertebrados ocorre tipicamente em locais de CpG (locais de citosina-fosfato-guanina – isto é, onde uma citosina é directamente seguida por uma guanina na sequência de ADN). Esta metilação resulta na conversão da citosina em 5-metil-citosina. A formação de Me-CpG é catalisada pela enzima metiltransferase do ADN. Nos mamíferos, a metilação do ADN é comum nas células do corpo, e a metilação dos sítios CpG parece ser o padrão. O ADN humano tem cerca de 80-90% dos locais de CpG metilados, mas existem certas áreas, conhecidas como ilhas CpG, que são ricas em CG (elevado teor de citosina e guanina, composto por cerca de 65% de resíduos de CG), em que nenhum é metilado. Estes estão associados aos promotores de 56% dos genes dos mamíferos, incluindo todos os genes ubíquamente expressos. Um a dois por cento do genoma humano são clusters de CpG, e existe uma relação inversa entre a metilação CpG e a actividade transcripcional. A metilação que contribui para a herança epigenética pode ocorrer quer através da metilação do ADN quer através da metilação das proteínas. A metilação inadequada dos genes humanos pode levar ao desenvolvimento de doenças, incluindo o cancro. Da mesma forma, a metilação do RNA ocorre em diferentes espécies de RNA, a saber, tRNA, rRNA, mRNA, tmRNA, snRNA, snoRNA, miRNA, e RNA viral. Diferentes estratégias catalíticas são empregadas para a metilação do RNA por uma variedade de RNA-metiltransferases. Pensa-se que a metilação do RNA já existia antes da metilação do ADN nas primeiras formas de vida em evolução na terra.
N6-metiladenosina (m6A) é a modificação de metilação mais comum e abundante nas moléculas de RNA (mRNA) presentes nas eucariotas. A 5-metilcitosina (5-mC) também ocorre normalmente em várias moléculas de RNA. Dados recentes sugerem fortemente que a metilação do RNA m6A e 5-mC afecta a regulação de vários processos biológicos tais como a estabilidade do RNA e a tradução do mRNA, e que a metilação anormal do RNA contribui para a etiologia das doenças humanas.
Metilação de proteínasEditar
A metilação de proteínas ocorre tipicamente nos resíduos de arginina ou de aminoácidos da lisina na sequência proteica. A arginina pode ser metilada uma vez (arginina monometilada) ou duas vezes, com ambos os grupos metilo sobre um nitrogénio terminal (dimetilarginina assimétrica) ou um sobre ambos os nitrogénicos (dimetilarginina simétrica), por metiltransferases proteicas de arginina (PRMTs). A lisina pode ser metilada uma, duas, ou três vezes por metiltransferases de lisina. A metilação da proteína tem sido mais estudada nas histórias. A transferência de grupos metilo de S-adenosil metionina para histonas é catalisada por enzimas conhecidas como histonas metiltransferases. As histonas que são metiladas em certos resíduos podem agir epigenicamente para reprimir ou activar a expressão genética. A metilação proteica é um tipo de modificação pós-tradução.
EvolutionEdit
Metil metabolismo é muito antigo e pode ser encontrado em todos os organismos na Terra, desde bactérias a seres humanos, indicando a importância do metabolismo do metil para a fisiologia. De facto, a inibição farmacológica da metilação global em espécies que vão desde o homem, rato, peixe, mosca, verme redondo, planta, algas e cianobactérias causa os mesmos efeitos nos seus ritmos biológicos, demonstrando papéis fisiológicos conservados da metilação durante a evolução.