Durante a produção de 1941, enquanto trabalhava para o argumentista John Milius, Kennedy chamou a atenção de Steven Spielberg. “Lembro-me de Kathy ter entrado na sala com o seu bloco de esteno e o seu lápis, e foi horrível a tomar notas”, recorda Spielberg. “Ela era terrível, e não sabia como fazê-lo muito bem. Mas o que ela sabia fazer era interromper alguém em meia-entrada. Spielberg ficou tão impressionada com a capacidade de organização de Kennedy que lhe pediu para ser sua secretária. Como Kennedy continuou a dar contribuições criativas, Spielberg deu-lhe mais responsabilidades e desafios. Kennedy foi creditado como associado a Spielberg em Raiders of the Lost Ark (1981), então produtor associado na produção de Tobe Hooper’s Poltergeist (1982) de Spielberg.
A Kathleen Kennedy começou a receber crédito de produtor com Spielberg no grande sucesso de bilheteira E.T. the Extra-Terrestrial (1982), e continuou a desempenhar o papel na maioria dos seus filmes durante as três décadas seguintes. Em 1981, ajudou a co-fundar e dirigir a produtora Amblin Entertainment com Spielberg e o seu futuro marido Frank Marshall. Também produziu Indiana Jones e o Templo da Perdição (1984) com George Lucas e Frank Marshall, e apareceu na sequência de abertura do filme como bailarina. Após o seu trabalho nos filmes de Indiana Jones, ela ascendeu para se tornar uma das principais produtoras de Hollywood. Com Amblin, produziu a trilogia Back to the Future, colaborando com realizadores como Martin Scorsese, Robert Zemeckis, Barry Levinson, e Clint Eastwood. Ela assumiu uma grande parte da direcção da Amblin e serviu como sua presidente até 1991, quando ela e Marshall formaram a The Kennedy/Marshall Company com um acordo na DreamWorks. Ela continuou a sua relação comercial com Spielberg e tornou-se produtora do Jurassic Park (1993) e produtora executiva do drama histórico Schindler’s List (também 1993).
Durante os anos 80 e 90, Kennedy fez parte do conselho consultivo do Instituto Nacional de Cinema Estudantil e em 1991 foi galardoada com o “Grimmy Award” em reconhecimento pelo seu notável apoio à realização de filmes estudantis. Kennedy foi também Presidente Honorário do instituto. Em 1995, foi galardoada com o prémio “Women in Film Crystal Award” para mulheres excepcionais que, através da sua resistência e da excelência do seu trabalho, ajudaram a expandir o papel das mulheres na indústria do entretenimento. Em 1996, recebeu o Prémio Prato de Ouro da Academia Americana de Conquistas, atribuído juntamente com Frank Marshall pelo membro do Conselho de Prémios George Lucas. Em 2007, foi a primeira galardoada com o prémio “Women in Film’s Paltrow Mentorship Award”, por demonstrar um extraordinário empenho em orientar e apoiar a próxima geração de cineastas e executivos.
Kennedy foi uma produtora dos filmes de Spielberg: Guerra dos Mundos e Munique (ambos em 2005), o último dos quais lhe valeu uma nomeação ao Oscar. Marshall e Kennedy foram produtores para as versões americanas de duas animações do Studio Ghibli Ponyo (2009) e O Mundo Secreto de Arrietty (2012). Também produziu o Lincoln de Spielberg (2012), que foi nomeado para sete Globos de Ouro e doze Prémios da Academia.
Em Maio de 2012, deixou Kennedy/Marshall, deixando Marshall como único director da sua companhia cinematográfica. No mês seguinte, Kennedy tornou-se co-presidente da Lucasfilm Ltd. ao lado de George Lucas. Em 30 de Outubro de 2012, quando Lucas vendeu a Lucasfilm à Disney, Kennedy foi promovido a presidente. Em 2018, o contrato de Kennedy para permanecer presidente da Lucasfilm foi prorrogado por mais três anos, até 30 de Outubro de 2021. Para o período 2001-02, foi co-presidente (com Tim Gibbons) do Producers Guild of America.
Em 2019, foi nomeado Comandante honorário da Ordem do Império Britânico, para serviços de produção de filmes no Reino Unido. Nesse mesmo ano, foi anunciado que iria receber a bolsa de estudos BAFTA em 2020.