Quando começou a sua carreira, Nashville estava orientada para a música pop “urban cowboy”, e a marca Yoakam de música hip honky tonk não era considerada comercializável.
Não fazendo grandes progressos em Nashville, Yoakam mudou-se para Los Angeles e trabalhou no sentido de trazer a sua marca particular de nova música de tonk honky ou “hillbilly” (como ele a chamava) para a frente nos anos 80. Escrevendo todas as suas próprias canções, e continuando a actuar principalmente fora dos canais tradicionais de música country, fez muitos espectáculos em clubes de rock e punk rock em Los Angeles, tocando com roots rock ou actos punk rock como The Blasters (Yoakam marcou um pequeno êxito de vídeo com a sua versão da sua canção “Long White Cadillac”), Los Lobos, e X. Isto ajudou-o a diversificar o seu público para além dos típicos fãs de música country, e o seu autêntico reavivamento de tons de buzina aproximou o público de rock da música country.
A estreia discográfica de Yoakam foi a auto-financiada EP Guitars, Cadillacs, Etc, Etc. na editora independente Oak Records, produzida pelo guitarrista Pete Anderson; esta foi mais tarde relançada pela Reprise Records, com várias faixas adicionais, como o seu LP de estreia na grande editora, Guitarras de 1986, Cadillacs, Etc., Etc.. O disco chegou ao mercado durante uma mudança radical na música country: a música de cowboy urbana estava fora de moda, e a música neotradicional baseada em estilos clássicos, tais como a música inspirada em tons de honky-tonk de Yoakam, era agora procurada. O LP foi um sucesso de breakout e gerou os seus dois primeiros singles de sucesso: “Honky Tonk Man”, um remake da canção de Johnny Horton, e a faixa título “Guitarras, Cadillacs”. O seu elegante vídeo “Honky Tonk Man” foi o primeiro vídeo de música country alguma vez tocado na MTV. O LP seguinte, “Hillbilly Deluxe”, foi igualmente bem sucedido. O seu terceiro LP, Buenas Noches from a Lonely Room, incluiu o seu primeiro nº 1, um dueto com o seu ídolo musical, Buck Owens, em “Streets of Bakersfield”. Os anos 90, se houvesse um caminho, era outro best-seller. Vendeu mais de 2 milhões de cópias e recebeu o estatuto de platina dupla nos EUA, juntamente com a produção de cinco singles top 50.
Em 1993, Yoakam lançou o seu álbum de maior sucesso até à data, This Time, que passou a alcançar o estatuto de tripla platina.
A canção de Yoakam “Readin’, Rightin’, Route 23” presta homenagem à sua mudança de infância de Kentucky, e tem o nome de uma expressão local que descreve a rota que os Kentuckianos rurais tomaram para encontrar um emprego fora das minas de carvão. (A Rota 23 dos E.U.A. vai para norte de Kentucky, passando por Columbus e Toledo, Ohio, e através dos centros automóveis de Michigan). Em vez da linha padrão que as suas escolas primárias ensinavam “os três Rs” de “Readin”, “Ritin”, e “Rithmetic”, os Kentuckianos costumavam dizer que os três Rs que aprendiam eram “Readin”, “Ritin”, e Rota 23 Norte”.
Johnny Cash uma vez citou Yoakam como o seu cantor country favorito. Chris Isaak chamou-o de um compositor tão bom como sempre pôs uma caneta no papel. O tempo apelidou-o de “A Renaissance Man” e a Vanity Fair declarou que “Yoakam caminha a passos largos na divisão entre a luxúria do rock e o lamento do país”. Juntamente com as suas raízes bluegrass e honky-tonk, ele escreveu ou cobriu muitas canções rockabilly ao estilo de Elvis Presley, incluindo as suas capas de “Crazy Little Thing Called Love” da Rainha em 1999 e “Suspicious Minds” de Presley em 1992. Gravou uma capa de “Train in Vain” do The Clash em 1997, uma capa da canção “Grateful Dead” “Truckin’”, bem como “I Want You to Want Me” de “Cheap Trick”. Nunca esteve associado apenas à música country; em muitas das primeiras tournées, tocou com bandas punk hardcore como Hüsker Dü, e fez muitos espectáculos em Los Angeles com raízes/punk/rock & roll acts. Os seus discos do meio do período até à última temporada viram-no a ramificar-se para estilos diferentes, cobrindo rock & roll, punk, anos 60, “boogie” baseado em blues como ZZ Top, e escrevendo canções mais aventureiras como “A Thousand Miles From Nowhere”. Em 2003, forneceu vocais de fundo no último álbum de Warren Zevon, The Wind.
Em 2000, Yoakam lançou dwightyoakamacoustic.net, um álbum com versões acústicas a solo de muitos dos seus êxitos.
2005 viu o álbum bem revisto de Yoakam, Blame the Vain, na New West Records. Lançou também um álbum dedicado a Buck Owens, Dwight Sings Buck, a 23 de Outubro de 2007. O seu dueto com Michelle Branch, uma canção intitulada “Long Goodbye”, foi lançado como um download gratuito no seu site oficial no início de 2011.
Em Julho de 2011, Yoakam voltou a assinar com Warner Bros. Nashville e anunciou planos para lançar um novo álbum. 3 Pears foi lançado a 18 de Setembro de 2012, com doze novas faixas. Produzido por ele, inclui uma colaboração com Beck. 3 Pears foi lançado para aclamação da crítica e mereceu-lhe a estreia mais aclamada da sua carreira nas paradas Billboard 200 e Billboard Country Albums. 3 Pears alcançou o nº 1 na tabela da Rádio Americana a 29 de Outubro de 2012 e continuou a bater o recorde de 2012 durante a maioria das semanas no nº 1 da Rádio Americana. No final de 2012, foi nomeado na melhor das listas anuais pela NPR, Rolling Stone, American Songwriter, AOL’s The Boot, Entertainment Weekly, The Village Voice, e Rhapsody, e foi incluído em mais listas de “melhores de 2012” da crítica do que qualquer outro artista do género country.
Em Junho de 2014, a Rolling Stone classificou a canção “Guitars, Cadillacs” nº 94 na sua lista das 100 melhores canções country.
Em Fevereiro de 2015, Yoakam anunciou um novo álbum de estúdio, intitulado Second Hand Heart e lançado a 14 de Abril. Em 2016, ele apoiou o álbum actuando no C2C: Festival Country to Country na Europa. Apresentou-se no Americana Music Honors & Awards, anunciando que estava a trabalhar num novo álbum de todas as canções de bluegrass. O álbum, Swimmin’ Pools, Movie Stars…, foi lançado em Setembro de 2016.
Em 2018, Yoakam embarcou na tournée do LSD com Lucinda Williams e Steve Earle.