Discussão
Em 1985, o gene anormal da doença de Wilson foi atribuído ao longo braço do cromossoma 1314 e em 1993 foi identificado e clonado.23 A proteína da doença de Wilson, designada ATP7B, parece ser uma ATPase de transporte de cobre tipo P que se presume transportar cobre através das membranas celulares, embora a sua localização e função precisas no hepatócito sejam desconhecidas.23 Em contraste com a hemocromatose, onde a grande maioria dos casos pode ser identificada através de um teste laboratorial facilmente disponível para uma ou duas mutações chave do gene da hemocromatose (HFE),15 a doença de Wilson continua a ser potencialmente difícil de diagnosticar. Devemos ainda contar com uma constelação de características clínicas e testes laboratoriais em vez de um único teste para o gene anormal. Isto porque o ATP7B pode ser afectado por mutações em muitos locais; aproximadamente 70 foram identificados até à data em doentes com a doença de Wilson,4 e é provável que muitos mais continuem por documentar. Além disso, pacientes individuais podem transportar duas mutações diferentes, uma em cada par de cromossomas.
No presente estudo, os principais critérios que apontam para um diagnóstico da doença de Wilson em pacientes com características clínicas hepáticas e/ou neurológicas sugestivas foram a presença de anéis de Kayser-Fleischer, uma caeruloplasmina sérica baixa, e uma excreção urinária elevada de cobre. Em doentes com apresentações não-fulminantes, a combinação de anéis de Kayser-Fleischer e uma caeruloplasmina sérica baixa estabelece virtualmente o diagnóstico da doença de Wilson.1 Esta combinação estava presente em apenas 12 dos nossos 22 doentes (55%) com apresentações não-fulminantes; os outros 10 (45%) necessitavam de mais consideração antes de o diagnóstico ser considerado como estabelecido. Em nove destes 10 pacientes a estimativa da concentração de cobre hepático estabeleceu o diagnóstico da doença de Wilson. No doente 19, que tinha uma caeruloplasmina sérica normal e sem anéis de Kayser-Fleischer, o diagnóstico assentou principalmente numa curva característica de desaparecimento do plasma de 64Cu e numa elevada excreção de cobre na urina. Após seis anos de tratamento contínuo com penicilamina, o paciente desenvolveu uma descompensação do fígado e recebeu um transplante de fígado. Verificou-se que o fígado explantado era cirrótico, mas o teor de cobre do fígado era normal. Isto pode ter reflectido um erro de amostragem,16 uma vez que é incomum para o tratamento com penicilamina restaurar as concentrações de cobre hepático ao normal.17
Caeruloplasmina as concentrações foram medidas inicialmente pelo método da oxidase e depois por métodos de imunoprecipitação. Todos os doentes tinham baixas concentrações de caeruloplasmina quando medidas pelo método da oxidase, que reconhece apenas a forma de cobre contendo caeruloplasmina; enquanto 18 de 25 doentes (72%) tinham baixos valores de caeruloplasmina usando o método de imunoprecipitação, que pode reconhecer não só cobre azul contendo caeruloplasmina mas também apocaeruloplasmina incolor.18 Assim, uma verdadeira caeruloplasmina baixa pode falhar devido à metodologia de imunoprecipitação que dá um valor falsamente elevado, um ponto discutido por Steindl et al na sua série5 e no editorial que a acompanha.18
Em doentes com insuficiência hepática fulminante, o diagnóstico da doença de Wilson pode ser particularmente difícil. Os anéis de Kayser-Fleischer podem estar ausentes,519 e as concentrações de caeruloplasmina podem ser falsamente elevadas, uma vez que é um reagente de fase aguda, ou baixas, devido à falha de células hepáticas de outras causas.20 A biopsia hepática pode não ser facilmente obtida. O diagnóstico será auxiliado pela descoberta de uma anemia hemolítica negativa de Coombs,21 uma elevada concentração de cobre não-caeruloplasmina,19 e um grande aumento da excreção de cobre na urina.6 Um outro indicador para o diagnóstico em doentes com insuficiência hepática fulminante é que a ALT e a ALP estão apenas ligeiramente elevadas,19 como se viu nos nossos doentes. Estas concentrações de ALT contrastam fortemente com as concentrações normalmente encontradas na insuficiência hepática fulminante devido a vírus, drogas, ou toxinas. Apesar das potenciais dificuldades de diagnóstico, todos os nossos oito pacientes tinham características que permitiram o diagnóstico clínico da doença de Wilson.
Nenhum dos nossos pacientes foi submetido a uma análise haplótipo para identificar as mutações particulares presentes ou para ajudar a estabelecer o diagnóstico da doença de Wilson. Se tais testes estivessem disponíveis, poderiam ter sido úteis, particularmente para determinar o estado da doença nos pacientes 4, 16, 17, e 18, que eram irmãos assintomáticos dos casos de índice522 e que não tinham anéis de Kayser-Fleischer. O diagnóstico foi suspeito em três porque tinham baixas concentrações de caeruloplasmina, e no quarto devido a um aumento da excreção de cobre na urina e testes de função hepática anormal; todos os quatro tinham aumentado substancialmente as concentrações de cobre hepático (quadro 1). É possível que, sem análise de haplótipo, ainda possamos ter perdido um irmão assintomático sem resultados laboratoriais anormais.5 Não acreditamos, contudo, que o risco de biopsia hepática de rotina de irmãos se justifique se não houver provas clínicas ou bioquímicas da doença de Wilson.
Steindl e colegas5 descreveram recentemente os desafios diagnósticos da doença de Wilson em 55 casos observados durante um período de 29 anos a partir de 1967. Embora muitos dos seus pacientes tenham sido analisados (alguns em retrospectiva) para a sua mutação de 1069 Gln, que parece ser a mutação mais comum no seu país, foi de ajuda prática de diagnóstico em apenas um caso, um irmão que não tinha quaisquer resultados clínicos ou laboratoriais anormais. Foi encontrada homozigotos para o gene da doença de Wilson, e uma biopsia hepática subsequente mostrou um aumento de 20 vezes no cobre hepático.23
Como no presente estudo, o grupo de Steindl5 teve de confiar numa avaliação clínica cuidadosa juntamente com um ou mais achados laboratoriais, e era evidente que os pacientes que apresentavam anomalias hepáticas proporcionavam a maior dificuldade diagnóstica. Por exemplo, 90% dos doentes com uma apresentação neurológica tinham anéis de Kayser-Fleischer e 85% uma baixa concentração de caeruloplasmina; com uma apresentação hepática, no entanto, apenas 44% tinham anéis de Kayser-Fleischer e 60% uma concentração reduzida de caeruloplasmina. Quatro pacientes receberam um ensaio de penicilamina com base numa história familiar positiva, aumento do cobre urinário, ou um aumento mas não diagnóstico da concentração de cobre hepático.24 Os autores consideraram que o diagnóstico foi estabelecido por uma “resposta clínica favorável e alta excreção de cobre urinário” após o tratamento com penicilamina. Em contraste com Steindl et al, não consideramos a resposta ao tratamento com penicilamina como um critério de diagnóstico. Consideramos preferível tentar fazer um diagnóstico à partida, dadas as implicações para a família e a necessidade de tratamento vitalício do paciente, e concordamos com Schilsky e Sternlieb,18 que um ensaio de penicilamina normalmente não resolverá um dilema de diagnóstico. Outros testes como o desaparecimento de 64Cu ou a biopsia hepática transjugular ajudarão a alcançar uma maior certeza diagnóstica no paciente difícil em que a coagulação anormal impede uma biopsia convencional. Consideramos que o algoritmo apresentado por Steindl e colegas5 para a investigação e diagnóstico da doença de Wilson é um guia útil. O nosso argumento é que a biopsia hepática com quantificação quantitativa do cobre continua a ser o “padrão de ouro” para o diagnóstico.
Tem sido amplamente aceite que a maioria dos pacientes desenvolve sintomas entre os cinco e os 30 anos, e que as apresentações neurológicas tendem a ocorrer nos mais de vinte anos.25 No presente estudo, os pacientes que apresentavam características neurológicas tinham 12, 17, e 19 anos de idade. Mais importante ainda, sete dos nossos 30 pacientes tinham 30 e mais, sendo o mais velho 58; estes sete pacientes apresentavam-se sem doença neurológica. Três dos sete (números 18, 21, e 22) não tinham progredido para cirrose. Pode provar-se que o tipo e a extensão do defeito no gene determinam a idade de aparecimento da doença,26 mas isto ainda não foi estabelecido. Parece, contudo, que a sua mutação de 1069 Gln está associada à doença de início posterior.26 As nossas descobertas, juntamente com as de outros,510 clínicos alertam que a doença de Wilson pode estar presente em doentes com muito mais de 30 anos.
A doença de Wilson continua, por vezes, a ser um diagnóstico difícil de estabelecer. Embora a análise do haplótipo possa ser útil na identificação de um doente homozigoto com a doença de Wilson ao rastrear os irmãos de um caso índice, ainda não é útil no diagnóstico de novo, dado o grande número de mutações que podem estar presentes. A confiança ainda deve ser colocada num alto índice de suspeita clínica que levará à realização das investigações adequadas. Não há nenhum teste que seja completamente fiável, mas o diagnóstico pode normalmente ser estabelecido ou excluído, desde que alguém pense no assunto.