Quando um destes genes mutantes é herdado de um dos pais, a pessoa desenvolverá quase sempre a doença de Alzheimer. Este padrão de herança é referido como herança “autossomal dominante”. As crianças têm uma probabilidade 50/50 de herdar o gene mutado e desenvolver a doença de Alzheimer familiar se um dos seus pais for portador do gene.
A descoberta destes genes foi crítica porque mostrou que a genética está envolvida na doença de Alzheimer e ajudou a identificar aspectos importantes no processo da doença. A investigação da doença de Alzheimer familiar continua na esperança de aprender mais sobre a forma como a doença se desenvolve e como pode ser tratada.
Factores de risco genéticos da doença de Alzheimer
Na maioria dos casos, a doença de Alzheimer não é directamente causada por uma única mutação genética, e de facto não existe uma causa clara. Contudo, os investigadores identificaram pelo menos um gene que aumenta o risco de desenvolver a doença de Alzheimer.
Todos têm duas cópias do gene da apolipoproteína E (ApoE), que codifica uma proteína envolvida no transporte do colesterol. Existem três variantes comuns do gene ApoE – e2, e3 e e4.
- APOE e2 é relativamente raro e pode fornecer alguma protecção contra a doença de Alzheimer. Se o Alzheimer ocorre numa pessoa com esta variante, desenvolve-se mais tarde na vida do que aconteceria em alguém com o gene APOE e4.
- APOE e3 é a variante mais comum. Acredita-se que desempenha um papel neutro na doença de Alzheimer – não diminuindo nem aumentando o risco.
li>APOE e4 está presente em cerca de 25-30% da população e ocorre em cerca de 40% de todas as pessoas que desenvolvem a doença de Alzheimer tardiamente. A investigação confirmou que o APOE e4 está associado a um risco acrescido de desenvolvimento da doença, mas porque é que ainda não se compreende. As pessoas que herdam 1 ou 2 cópias de APOE e4 tendem a desenvolver a doença de Alzheimer mais cedo do que aquelas que não são portadoras desta variante genética.
APOE e4 é chamado gene de factor de risco. É importante notar que ter a variante do gene ApoE e4 não significa que se desenvolva definitivamente a doença de Alzheimer. Muitas pessoas que têm o gene ApoE e4 não desenvolvem a doença de Alzheimer e muitas pessoas que têm a doença de Alzheimer não têm o gene ApoE e4. Muitos estudos estão em curso para encontrar mais genes que possam influenciar o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Outros genes estão a ser identificados que parecem aumentar o risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer, mas estes têm um efeito muito pequeno no risco, em comparação com o APOE e4.
O papel da inflamação na doença de Alzheimer
Inflamação é parte da resposta do sistema imunitário para combater os danos causados pela doença ou lesões. No entanto, as pessoas com doença de Alzheimer têm níveis elevados de inflamação cerebral e há algumas provas de que isto poderia contribuir para a doença. Algumas evidências sugerem que as placas beta-amilóides atraem células imunitárias, levando a uma acumulação de factores inflamatórios no local das placas, mas não se sabe se isto é benéfico ou prejudicial.
Estudos universais descobriram que o uso precoce de medicamentos anti-inflamatórios pode reduzir o risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer. Contudo, os ensaios de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) para tratar pessoas com doença de Alzheimer não tiveram êxito e os AINEs estão associados a alguns efeitos secundários graves. A investigação continua a explorar o envolvimento da inflamação na doença de Alzheimer.
Pesquisa sobre a causa da demência vascular
Demência vascular é o segundo tipo de demência mais frequentemente diagnosticado, e pode ser responsável por 15 – 20% de todos os casos. A demência vascular é causada por uma redução crónica do fluxo sanguíneo para o cérebro, geralmente como resultado de um AVC ou de uma série de AVC. Pode frequentemente coexistir com a doença de Alzheimer.
Doença de rotação, doença de pequenos vasos, ou uma mistura dos dois pode causar demência vascular. O mais frequente é o bloqueio de pequenos vasos sanguíneos algures na rede de artérias que alimenta o cérebro. Os bloqueios podem ser causados pela acumulação de placa no interior da parede arterial, ou por coágulos de sangue que se soltaram. Os coágulos podem formar-se como resultado de ritmos cardíacos anormais, ou de outras anomalias cardíacas. Além disso, uma mancha fraca na parede de uma artéria pode balão para fora e formar um aneurisma, que pode rebentar e privar as células cerebrais de oxigénio.
Estima-se que cerca de 50% dos casos de demência vascular resultam de tensão arterial elevada, o que pode levar a um acidente vascular cerebral grave ou a uma série de acidentes vasculares cerebrais e a uma acumulação de danos cerebrais ao longo do tempo. Causas menos comuns de demência vascular estão associadas a doenças auto-imunes inflamatórias das artérias, tais como lúpus e arterite temporal, que são tratáveis com medicamentos que suprimem o sistema imunitário.
Existem vários tipos diferentes de demência vascular, sendo os dois mais comuns a demência Multi-infarto e a doença de Binswanger. A demência multi-infarto é causada por uma série de acidentes vasculares cerebrais, muitas vezes acumulando-se progressivamente ao longo de um período de tempo. A doença de Binswanger (também conhecida como demência vascular subcortical) está associada a danos na matéria branca do cérebro, ou fibras nervosas. É causada por tensão arterial elevada, espessamento das artérias e fluxo sanguíneo inadequado.
Uma forma herdada de demência vascular conhecida como CADASIL (autossomal arteriopatia cerebral dominante com enfartes subcorticais e leucoencefalopatia) é causada por uma mutação no gene Notch3. Esta é uma forma muito rara de demência e afecta apenas famílias portadoras da mutação do gene Notch3.
Muitas pessoas com demência têm lesões cerebrais relacionadas com a vascularização, para além das placas e emaranhados que caracterizam a doença de Alzheimer. Descobertas recentes relativas à sobreposição entre factores de risco de doença cardiovascular e doença de Alzheimer, tais como tensão arterial elevada, diabetes e colesterol elevado, indicaram que pode haver uma forte ligação entre o desenvolvimento da doença de Alzheimer e as condições vasculares. Pode ser que ter a doença de Alzheimer e eventos vasculares aumente o risco de demência mais do que qualquer um deles sozinho, e que haja interacções entre os dois. Estas descobertas podem ter implicações importantes nas estratégias preventivas, sugerindo que a redução dos factores de risco vascular poderia reduzir o risco tanto para a doença de Alzheimer como para a demência vascular, para além da doença cardíaca. A investigação está em curso para examinar melhor a contribuição vascular para a demência.
Pesquisa sobre a causa da demência frontotemporal
Demência frontotemporal é o nome dado a um grupo de demências quando há degeneração em um ou ambos os lóbulos frontais ou temporais do cérebro. A variante comportamental da demência frontotemporal envolve os lóbulos frontais e inclui a doença de Pick. A variante da linguagem envolve os lóbulos temporais e inclui Afasia progressiva não fluente e Demência Semântica.
A genética da demência frontotemporal não é totalmente compreendida e é objecto de investigação em curso. Cerca de 30% das pessoas com demência frontotemporal têm uma história familiar da doença. Apenas cerca de 15% têm uma mutação genética conhecida que causa a doença. Foram identificadas mutações nos genes MAPT e PGN no cromossoma 17, que codificam as proteínas tau e progranulina, respectivamente. Outros genes tais como VCP e CHMP2B foram encontrados afectados em vários casos raros da doença.
Estas mutações genéticas são herdadas num padrão autossómico dominante. Isto significa que cada filho de alguém com a mutação tem 50% de hipóteses de herdar a mesma. Aqueles com a mutação estão destinados a desenvolver a demência. Em conjunto, as mutações do gene MAPT e PGN representam cerca de metade dos casos de demência frontotemporal familiar. Isto significa que existem outros genes responsáveis ainda por descobrir.
A maioria dos casos de demência frontotemporal é esporádica, sem história familiar forte, e a sua causa é desconhecida. Diversas alterações celulares subjacentes ao cérebro podem ser associadas à demência frontotemporal. A investigação continua a tentar descobrir como surgem estas alterações e aprender mais sobre a sua relação com as síndromes clínicas da demência frontotemporal.
Para mais informações sobre a investigação da demência frontotemporal, visite o website do grupo de investigação Frontier sobre demência frontotemporal no Brain Mind Centre.
Pesquisa sobre a causa da demência com corpos Lewy
Demência com corpos Lewy caracteriza-se pela presença de estruturas esféricas anormais, chamadas corpos Lewy, que se desenvolvem no interior das células nervosas no cérebro. Os corpos de Lewy são acumulações de uma proteína chamada alfa-sinucleína. Pensa-se que estes contribuem para a degeneração e morte das células nervosas.
Demência com corpos de Lewy por vezes co-ocorre com a doença de Alzheimer e/ou demência vascular. Também pode ser difícil distinguir a demência com corpos de Lewy da doença de Parkinson, que também está associada a corpos de Lewy, e algumas pessoas que têm a doença de Parkinson desenvolvem uma demência semelhante.
No presente, não há nenhuma causa conhecida de demência com corpos de Lewy e não foram identificados factores de risco. Em casos muito raros, a doença parece ser herdada, mas ainda não foi encontrada uma causa genética. Em suma, não sabemos porque é que os corpos de Lewy se formam no cérebro e a investigação continua na tentativa de encontrar uma resposta. Grande parte desta investigação está centrada na procura das raízes genéticas da demência com corpos Lewy, explorando os mecanismos da acumulação de alfa-sinucleína, e descobrindo como os corpos Lewy causam os sintomas particulares da demência com corpos Lewy.
Pesquisa sobre outras causas de demência
Demência está também associada a outras doenças como a SIDA, doença de Creutzfeld-Jakob, abuso crónico de álcool, Síndrome de Down, doença de Huntington e doença de Parkinson.
- Foi encontrado um componente genético para um subtipo muito raro de doença de Creutzfeld-Jakob.
- Indivíduos com Síndrome de Down têm uma cópia extra do cromossoma 21, que contém o gene da proteína precursora amilóide, aumentando a sua probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer.
- A doença de Huntington é causada por uma mutação no gene que codifica a proteína de Huntington. Todas as pessoas que herdarem a versão mutante deste gene acabarão por desenvolver a doença. A demência ocorre na maioria dos casos.