Caso invulgar de Hipertensão Grave numa Mulher de 20 Anos

Apresentação do Caso

G. Pichler

Uma mulher de 20 anos de idade foi vista no departamento de emergência devido a dores abdominais e hipertensão. A paciente não tinha antecedentes médicos notáveis, e não havia doenças hereditárias na sua família. Ela tinha estado bem até 1 mês antes da admissão, quando se desenvolveu uma dor abdominal aguda, constante, e difusa. A dor não foi modificada pela ingestão de alimentos, defecação ou alterações posicionais. A paciente não relatou anorexia, náuseas, vómitos, ou alterações nos seus hábitos intestinais. Ela não tinha sofrido distúrbios menstruais ou sintomas urinários irritantes. Dois dias antes da admissão, desenvolveu-se uma ligeira dor de cabeça generalizada. A paciente tinha sido vista no departamento de emergência 9× desde o início dos sintomas, tendo recebido alta com diferentes diagnósticos, incluindo cistite e cólicas nefríticas, entre outros. A ecografia abdominal estava normal, e a avaliação ginecológica não apresentava anomalias. No último mês, tinha-lhe sido prescrito analgésicos e anti-inflamatórios não esteróides, procinéticos, espasmolíticos e antibióticos, sem melhoria clínica.

Na admissão, ao exame físico, a paciente estava alerta, desconfortável mas cooperante. A temperatura era de 36,3°C, a pressão arterial (PA) era de 166/111 mm Hg, o pulso era de 120 bpm, a frequência respiratória era de 18 respirações/min, e a saturação de oxigénio era de 98%. O abdómen era macio e não-distendido, com sons intestinais suaves e ausência de hematomas, sem hepatomegalia ou esplenomegalia, ou sinais de inflamação peritoneal. Os pulsos periféricos eram regulares e simétricos, sem atraso carotídeo-femoral. O exame neurológico não revelou qualquer anormalidade. O teste laboratorial mostrou ligeira hiponatremia (soro de sódio, 126 mmol/L) com níveis normais de potássio (3,8 mmol/L), ligeira elevação de transaminases e ligeira leucocitose (contagem de células brancas, 15 100/mm3 com 80,1% de neutrófilos segmentados), o resto do perfil analítico era normal (Tabela S1 no Suplemento de Dados online-only). O rastreio electrocardiográfico em ritmo sinusal foi sem sinais de hipertrofia ventricular esquerda ou isquemia miocárdica. O exame tomográfico computorizado cerebral revelou lesões hipodensas bilaterais na matéria branca subcortical da área occipital. O exame dos fundoscópicos revelou um fundo normal sem alterações dos vasos. Urinálise, ultra-sonografia abdominal, tomografia computorizada abdominal e radiografia do tórax não revelaram anomalias. Uma revisão da ficha clínica e dos valores laboratoriais obtidos no departamento de emergência no último mês revelou valores de PA superiores a 140/90 mm Hg e hiponatremia persistente. O paciente foi internado no hospital e tratado com 10 mg de amlodipina uma vez por dia.

Na admissão, o paciente desenvolveu 2 episódios auto-limitados de visão desfocada, que duraram ≈45 minutos cada um e foram acompanhados por uma ligeira dor de cabeça generalizada sem sintomas vegetativos. Ela também relatou fraqueza muscular progressiva. O exame geral e neurológico foi repetidamente normal, excepto pela ausência do reflexo patelar, e a sua PA era de 145/105 mm Hg. A ressonância magnética do cérebro confirmou lesões bilaterais da matéria branca subcortical na convexidade occipital, compatível com a síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (PRES). As metanefrinas fraccionadas urinárias 24 horas e as catecolaminas estavam dentro do intervalo normal (metanefrinas, 869 μg/L; catecolaminas, 138 μg/L). A electroneuromiografia inicial, nesse momento, mostrou sinais de denervação nos músculos proximais, especialmente nos membros superiores, enquanto que não foi observada qualquer alteração na condução de nervos sensíveis ou motores.

Question: Qual é o diagnóstico mais provável do paciente? Quais são as principais descobertas para orientar o diagnóstico diferencial?

F. Martinez

Esta mulher de 20 anos de idade, anteriormente saudável, apresentou um início súbito de hipertensão com encefalopatia reversível posterior, dor abdominal difusa, hiponatremia e fraqueza muscular.

Hipertensão de Emergência

P>P>BBaixa significativamente elevada, combinada com sinais ou sintomas de lesão cerebral, pode ser encontrada em indivíduos sem hipertensão crónica pré-existente. No nosso caso, o paciente desenvolveu as lesões cerebrais típicas de PRES, uma síndrome radiográfica clínica, mediada pela elevação aguda da PA, auto-regulação do fluxo sanguíneo cerebral alterado, disfunção endotelial, isquemia cerebral, e edema vasogénico.1-5

Em indivíduos jovens sem historial médico conhecido de hipertensão, o abuso de drogas pode levar a uma elevação abrupta dos níveis de PA com desenvolvimento de PRES. No nosso caso, o paciente negou ter usado drogas que pudessem produzir um estado hiperadrenérgico. Além disso, o exame toxicológico de álcool, anfetaminas, barbitúricos, cocaína, e opiáceos foi negativo. Além disso, o paciente nunca tinha recebido terapia imunossupressora, uma causa farmacológica importante relacionada com PRES.

Tumores secadores de catecolamina ou feocromocitomas são neoplasias raras que podem ocorrer em qualquer idade. A tríade clássica de sintomas consiste em dores de cabeça episódicas, sudação e taquicardia; contudo, devido ao uso crescente de imagens computorizadas, é diagnosticado um número crescente de pacientes assintomáticos. As metanefrinas fraccionadas urinárias e as catecolaminas estavam dentro do intervalo normal, e as imagens computorizadas do abdómen não apresentavam patologia supra-renal.

Outras condições médicas associadas à doença hipertensiva e PRES incluem hipertensão secundária devido a patologia vascular, renal, e endócrina, bem como formas Mendelianas genéticas. No entanto, estas condições apresentam-se tipicamente com hipertensão crónica antes do aparecimento de danos de órgãos-alvo. No caso presente, não havia registo de PA elevada antes do aparecimento dos sintomas e não havia hipertrofia ventricular esquerda. A aldosterona basal estava ligeiramente elevada (756 pg/mL), mas, como descrito acima, não havia imagens de aumento da glândula adrenal, ou de adenomas. A renina não foi determinada, pelo que não foi possível calcular a razão aldosterona:renina.

Diffuse Abdominal Pain

Diffuse abdominal pain, na ausência de características que sugiram doença orgânica, pode ser um sintoma de um distúrbio metabólico ou funcional subjacente. A doença de Addison envolve dor abdominal e hiponatremia em ≤90% dos pacientes. No entanto, a hipotensão ou hipotensão ortostática juntamente com a hipercalemia está presente na grande maioria dos casos. Outras perturbações electrolíticas relacionadas com a dor abdominal são a hipercalcemia e a acidose metabólica em doentes diabéticos com estado hiperosmolar. Além disso, o hipotiroidismo e o hipertiroidismo podem produzir dores abdominais difusas. No presente caso, os testes laboratoriais mostraram níveis sanguíneos normais de electrólitos e hormonas relacionadas com a tiróide (quadro S1). A epilepsia abdominal é uma condição rara de distúrbios abdominais; contudo, a apresentação inclui normalmente sintomas vegetativos e envolvimento do lóbulo temporal. Não existiam dados de perturbações hematológicas, hemólise, ou toxicidade por chumbo.6-8

Hiponatremia

Uma concentração sérica de sódio <135 mmol/L é geralmente definida como hiponatremia. Em indivíduos normovolémicos, na ausência de edema periférico e sem tratamento medicamentoso, os distúrbios alimentares e a secreção hormonal antidiurética inadequada são as principais causas da hiponatremia. Este doente relatou uma ingestão média diária de ≈2 L de água sem restrição da ingestão de soluto dietético. Ela negou repetidamente o uso de medicamentos de venda livre, produtos medicinais à base de plantas, ou drogas ilícitas. A osmolalidade sérica era baixa (271 mOsm/kg), a osmolalidade urinária não estava disponível, e a função renal permaneceu preservada durante toda a estadia hospitalar.

Fraqueza muscular

p>P>Embora os danos neurológicos, a dor abdominal e a hiponatremia sugerissem uma hipertensão aguda de origem metabólica, a fraqueza muscular foi um dos principais sintomas que levou ao diagnóstico. O paciente apresentava fraqueza muscular com ausência de reflexo patelar. Uma electromiografia realizada no mesmo dia do início da fraqueza muscular sugeria uma miopatia aguda; no entanto, os estudos de condução nervosa têm de ser interpretados no contexto clínico e temporal adequado. As perturbações neuropáticas agudas podem desenvolver o padrão típico de deficiência eléctrica ≤14 dias após a lesão do nervo.

Uma vasta gama de perturbações tem de ser considerada no diagnóstico diferencial, e entre elas, a síndrome de Guillain-Barré, que apresenta disfunção autonómica e pode causar hipertensão e taquicardia em dois terços dos doentes afectados.9-11 A hiponatremia é uma causa rara do início agudo da ruptura muscular e produz níveis elevados de creatina cinase. Da mesma forma, o envenenamento por chumbo pode produzir lesões da célula do corno anterior, mas apresenta tipicamente dores musculares e fraqueza do extensor. O paciente no presente caso não referiu febre, não havia sinais clínicos de infecção, e os níveis sanguíneos de chumbo, proteínas de fase aguda, bem como o rastreio de doença imuno-mediada foram todos negativos.

Em conclusão, na presença de outros sintomas acompanhados, tais como a dor abdominal sem evidência de qualquer patologia intra-abdominal orgânica, e após excluir causas comuns de hipertensão secundária ou hipertensão crónica, o diagnóstico mais adequado para esta hipertensão acelerada é uma doença metabólica, em particular, uma porfíria aguda.

Question: Qual é o diagnóstico clínico do doente?

Princípios de emergência hipertensiva desencadeados por uma doença metabólica desconhecida.

Trabalho de diagnóstico

Urinalise

J. Redon

Uma amostra de urina de 24 horas foi colhida e testada para porfirinas e seus precursores (Tabela). Em doentes com sintomas neuroviscerais que sugerem porfíria aguda (por exemplo, dor abdominal e sintomas neurológicos), a elevação do porfólio urinário, observada numa única amostra de urina vazia, estabelece prontamente o diagnóstico de porfíria aguda. A porfíria aguda intermitente, a coproporfíria hereditária e a porfíria variegata são as 3 porfírias agudas que causam um aumento do porfobbilinogénio e podem ser distinguidas pela medição das porfirinas urinárias e fecais. Os elevados níveis de porfibbilinogénio urinário juntamente com uma elevação de uroporfirinas urinárias e coproporfirinas urinárias neste doente sugerem o diagnóstico de porfíria hepática aguda.

Question: O que é a gestão de um paciente com emergência hipertensiva e porfobbilinogénio urinário elevado? É necessário algum teste diagnóstico adicional?

O nosso paciente iniciou o tratamento com arginato de hemoglobina (Normosang 25 mg/mL), com uma dose de 3 mg/kg uma vez por dia, por via intravenosa, durante 4 dias seguidos, mais glicose intravenosa. O medicamento anti-hipertensivo foi alterado para propranolol, 20 mg, 3× ao dia. Após apenas 1 dia de tratamento, a dor abdominal desapareceu, a PA caiu para valores <140/90 mm Hg, e o nível sérico de sódio subiu para 138 mmol/L. A urinálise no final do tratamento mostrou o desaparecimento completo das porfirinas urinárias, excepto para o ácido aminolevulínico δ-aminolevulínico (0,4 mg/24 h). A administração de arginato de heme intravenoso reabastece os armazéns de heme hepático e inibe o percurso de heme sintético. A administração de hemoglobina regula principalmente a transcrição do ácido 5-aminolevulínico sintetase 1, diminui a estabilidade do ácido 5-aminolevulínico sintetase 1, bloqueando a absorção nas mitocôndrias, e aumenta a degradação da enzima mitocondrial madura. Depois, a produção de porfirinas e precursores é reduzida. Como resultado da administração do tratamento por uma veia periférica, o doente apresentou flebite, mas não foram observados outros efeitos secundários importantes como anafilaxia ou coagulopatia. É sabido que a reconstituição do tratamento de hemin com 25% de albumina humana e a administração por um cateter venoso central pode reduzir a incidência destes efeitos secundários.12

Ressonância magnética do cérebro foi repetida após o tratamento e revelou uma remissão completa das lesões cerebrais, o que confirma ainda mais o diagnóstico de PRES. A electroneuromiografia nesse momento mostrou uma amplitude reduzida dos potenciais de acção compostos evocados, com preservação da velocidade de condução do nervo, predominantemente nos membros superiores. Estas descobertas são compatíveis com a neuropatia motora axonal aguda, o tipo mais comum de neuropatia periférica, que se encontra na porfíria aguda intermitente. O paciente teve alta, assintomático, excepto por uma fraqueza muscular discreta. Os valores da PA e do sódio sérico tinham sido normalizados, e toda a medicação foi retirada, excepto o paracetamol a pedido. O paciente foi instruído sobre medidas de estilo de vida para evitar futuros ataques e foi agendado para novos testes de diagnóstico no ambulatório. O diagnóstico diferencial da porfíria aguda com sintomas neuroviscerais inclui porfíria aguda intermitente, coproporfíria hereditária, e porfíria variegata. Dois meses após a alta hospitalar, foram colhidas amostras de fezes, urina, e sangue. Entretanto, o doente não tinha sentido dores abdominais ou sintomas neurológicos. Ela tinha recuperado completamente a sua força muscular, a PA era de 127/71 mm Hg, e o soro de sódio era de 140 mmol/L. A análise urinária e das fezes durante o seguimento demonstrou uma redução das porfirinas urinárias e uma elevação do coproporfirinogénio III nas fezes, sugerindo o diagnóstico de coproporfíria hereditária (Tabela). O teste genético encontrou uma mutação heterozigótica, p.Gln97X (c.289c>T), do gene CPOX e portanto confirmou o diagnóstico.

Diagnóstico Final

Coproporfiria hereditária apresentando hipertensão arterial sistémica, hiponatremia, e síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior.

Discussão Patológica

C. Fernandez

A coproporfiria hereditária pertence às porfírias hepáticas e é clinicamente indistinguível da porfíria aguda intermitente e da porfíria variegata.13,14 Uma actividade deficiente da enzima coproporfirinogénio oxidase, localizada no espaço intermembrana mitocondrial, leva a uma descarboxilação oxidativa ineficaz do coproporfirinogénio III para o protoporfirinogénio IX. Como consequência, o coproporfirinogénio III acumula-se em hepatócitos onde é auto-oxidado à coproporfirina III e excretado tanto na urina como na bílis.15 Os sujeitos que são heterozigotos para mutações da coproporfirinogénio oxidase podem manter uma actividade enzimática quase normal devido à produção da enzima a partir do alelo normal da coproporfirinogénio oxidase. O padrão de herança da coproporfiria hereditária é autossomal dominante; contudo, a penetração da mutação causadora da doença é baixa e os sintomas estão normalmente presentes em ≤20% dos doentes afectados.16,17 No presente caso, a mãe e a irmã do doente eram também portadoras da mesma mutação, mas até à data não tinham desenvolvido sintomas de porfíria aguda. Consultámos várias bases de dados electrónicas, incluindo OMIM, ENSEMBL, SNPedia, e tanto quanto sabemos a mutação absurda da sonda e da sua família não foi previamente descrita.

p>Question: Qual é o papel da hipertensão em pacientes com porfíria aguda? Quais são os mecanismos fisiopatológicos que levam a uma elevação dos níveis de PA em pacientes com porfíria?

Hipertensão é uma característica comum em pacientes com porfírias hepáticas, mas o mecanismo fisiopatológico permanece por resolver.18-21 Curiosamente, a elevação dos níveis de PA não ocorre apenas durante ataques porfírios agudos, mas também se observa uma condição proeminente em pacientes com porfíria silenciosa. Durante ataques agudos, a acumulação de porfobbilinogénio e de ácido aminolevulínico δ- interferem com a recaptação de norepinefrina pelos neurónios adrenérgicos. Além disso, alterações patológicas dentro do próprio sistema nervoso simpático, levando a uma maior libertação de epinefrina e norepinefrina, juntamente com um metabolismo comprometido das catecolaminas, foram postulados como possíveis mecanismos de doença.22,23 O óxido nítrico (NO) é um potente vasodilatador, e baixos níveis de NO podem induzir a elevação da PA, particularmente no sistema nervoso central. O NO é sintetizado por meio da proteína heme-dependente óxido nítrico sintase (NOS). Situações de diminuição da produção de heme levam a um esgotamento da NOS e a consequente diminuição do NO pode resultar em isquemia induzida por vaso-espasmo no sistema nervoso central. De facto, foi postulado que o aumento da PA central e as lesões cerebrais consecutivas da síndrome da encefalopatia reversível posterior são mediadas pela diminuição da actividade da NOS.24 Vários casos de danos cerebrais causados por emergências hipertensivas em doentes com um ataque porfírico agudo foram descritos na literatura.24-32 Como no nosso caso, essas lesões cerebrais tendem a mostrar um curso benigno e são reversíveis na maioria dos doentes afectados.

A hipertensão crónica foi descrita em ≈60% dos doentes com porfíria aguda intermitente e em 30% dos indivíduos com porfíria latente (membros da família de primeiro grau com defeito enzimático hereditário mas sem expressão clínica de porfíria).16,33 A acumulação de metabolitos porfíricos e o esgotamento de enzimas heme-dependentes podem ser responsáveis pela elevação da PA durante um ataque agudo; contudo, estes mecanismos não explicam o estado hipertensivo crónico durante períodos de silêncio. Além disso, a prevalência de doença renal crónica é de ≤50% em doentes com porfírias hepáticas agudas e só parcialmente pode ser explicada pela elevação da PA.34 Os danos tubulares renais directos têm sido descritos em autópsias de doentes que morreram devido a um ataque porfírico agudo.35 A dessecação do arco reflexo barorreceptor causado por neuropatia, a nefropatia analgésica causada pelo uso excessivo de anti-inflamatórios não esteróides para controlar a dor neurovisceral, e a associação de porfírias hepáticas com lúpus eritematoso sistémico observada num grupo de doentes estão entre os mecanismos possíveis que levam a um estado hipertensivo crónico.36,37 Qualquer que seja o mecanismo fisiopatológico, dada a elevada taxa de hipertensão mesmo entre as porfírias silenciosas ou latentes, o rastreio da produção excessiva de porfirina, como causa de hipertensão secundária, pode ser indicado no contexto clínico apropriado.

Footnotes