p>Distúrbios do desenvolvimento sexual (DSD) são categorizados como 46,XY DSD, 46,XX DSD e DSD cromossómico (Quadro 1) com abandono de termos pejorativos como intersexo e hermafroditismo. Os DSD podem surgir devido a factores ambientais, tais como a exposição materna a andrógenos, ou podem surgir devido a mutações em qualquer dos genes envolvidos no desenvolvimento sexual no útero. A principal nosologia da fêmea 46,XY não-virilizada é a síndrome da insensibilidade completa aos andrógenos (CAIS) e a disgénese gonadal completa (CGD). Enquanto o CAIS se deve a mutações no gene receptor de androgénio (AR) que abolem as acções da testosterona, o CGD pode ser causado por várias aberrações genéticas que levam ao fracasso do desenvolvimento dos testículos e, portanto, à produção de testosterona e à aromatização da testosterona ao estradiol. Tanto no CAIS como no CGD, a deficiência efectiva de testosterona resulta em genitália externa feminina, habitus do corpo feminino e estatura alta. A amenorreia primária é a apresentação mais comum em ambas as condições – devido à regressão Müllerian no CAIS e devido à insuficiência gonadal no CGD. Notavelmente, formas mais suaves de síndrome de insensibilidade androgénica (AIS) e disgénese gonadal mista ou parcial resultam em algum grau de androgenização, tal como a maioria dos defeitos de biossíntese androgénica.
AIS is due to loss-of-function mutations in the AR gene positioned on the X chromosome and com uma incidência de até 1/40.000 nascimentos, o AIS completo (CAIS) é a causa mais comum da fêmea XY. A gravidade molecular da mutação dita a gravidade fenotípica, variando desde o AIS suave com fenótipo masculino e ginecomastia e/ou infertilidade até ao CAIS com um fenótipo externo feminino inequivocamente feminino. A insensibilidade ao androgénio no útero resulta em falha variável da descida testicular, que pode manifestar-se como hérnia inguinal bilateral ou massa vulvar. A função celular do sertoli é normal no útero e, portanto, a produção de hormona anti-Müllerian (AMH) conduz tipicamente à regressão do tracto Müllerian; no entanto, há relatos de casos de restos de Müllerian no CAIS que sugerem um papel até agora não reconhecido do receptor de androgénio nas vias de AMH . O desenvolvimento mamário deve ocorrer espontaneamente no CAIS devido à produção de androgénio gonadal intacto com aromatização de testosterona a estradiol .
CGD caracteriza-se por gónadas de estrias devido a vários defeitos genéticos específicos do desenvolvimento testicular (Quadro 1), incluindo supressões e mutações na região determinante do sexo do gene do cromossoma Y (SRY), que representam 15% dos casos . O defeito resulta no completo fracasso do desenvolvimento dos testículos e na falta de secreção hormonal gonadal a partir do in utero. A ausência de AMH in utero resulta na persistência e desenvolvimento do tracto Müllerian . A deficiência endógena de estrogénio impede o desenvolvimento espontâneo da mama e pode também fazer com que o útero não estimulado seja inidentificável por imagem. Embora a produção de androgénio seja prejudicada nas gónadas, está intacta nas adrenais, resultando em pêlos sexuais secundários. A administração de estrogénio desencadeia o desenvolvimento mamário e o crescimento uterino enquanto que o estrogénio/progesterona cíclico induz a hemorragia de retirada. A CGD deve ser considerada quando uma mulher afectada desenvolve hemorragias vaginais de abstinência com início de substituição hormonal mesmo que a imagem de base não tenha conseguido demonstrar um útero; a ecografia por radiologistas ou ginecologistas com especial especialização na área pode ser útil para esclarecer quaisquer inconsistências .
Uma das principais utilidades de determinação de um diagnóstico preciso em 46,XY DSD está na gonadectomia de orientação, uma vez que o risco de malignidade gonadal difere entre as fêmeas XY. Como o risco de tumor no CAIS é dependente da idade e ascende apenas a 16% a longo prazo em mulheres com CAIS e gónadas intactas, existe um argumento para considerar a gonadectomia após o desenvolvimento espontâneo dos seios através da aromatização dos andrógenos gónadas e numa idade em que as raparigas podem ser participantes activas nos seus cuidados de saúde. Em contraste, isto é inadequado na CGD, onde as taxas de malignidade gonadal se aproximam dos 35%, com ocorrências frequentes na infância. O atraso na gonadectomia é também desaconselhável no AIS parcial devido ao risco de virilização na puberdade, uma vez que só existe resistência relativa à testosterona .
A causa precisa de 46,XY DSD pode também influenciar as decisões relativas à substituição hormonal, uma vez que a terapia de estrogénio não oponível na CGD comporta riscos de hiperplasia endometrial e carcinoma devido aos efeitos estimulantes no endométrio . Como a reposição hormonal na CGD é responsável pelo desenvolvimento mamário e crescimento uterino, as doses iniciais devem ser baixas e gradualmente aumentadas para maximizar as hipóteses de contorno mamário normal e crescimento uterino completo . Em contraste, a monoterapia com estrogénios pode ser usada em CAIS, uma vez que existe normalmente uma ausência de estruturas Müllerian, embora esta deva ser revista radiologicamente e na cirurgia, dadas as excepções acima mencionadas .
Um diagnóstico de CGD em 46,XY DSD pode oferecer oportunidades reprodutivas, uma vez que gravidezes bem sucedidas usando óvulos doados foram conseguidas em mulheres com CGD . Até à data, isto não foi descrito no CAIS onde as estruturas de Müllerian são rudimentares. Uma oportunidade reprodutiva para as mulheres com CAIS no futuro é a utilização dos seus próprios gâmetas através da fertilização in vitro, uma vez que se descobriu que os testículos nesta condição contêm espermatogónia, espermatócitos e espermatideos . Isto permanece puramente teórico e eticamente questionável dado o risco de CAIS em descendentes se forem utilizados gâmetas portadores do cromossoma X e, por conseguinte, da mutação do RA. No entanto, as mulheres com CAIS citaram a preservação dos gâmetas como motivo para o declínio da gonadectomia num inquérito às mulheres XY, pelo que esta possibilidade pode, pelo menos, surgir em discussões médico-paciente .
P>Pode haver outras diferenças clínicas entre CAIS e CGD que só podem ser desmascaradas através do estudo de mulheres XY com diagnósticos confirmados geneticamente, uma vez que a ambiguidade no diagnóstico clínico não é incomum. De relevância para o nosso paciente que tinha diabetes mellitus tipo 2, a deficiência endógena de estrogénio na infância e além parece contribuir para a intolerância à glicose. Isto pode explicar as taxas desproporcionadamente elevadas de diabetes mellitus na disgénese gonadal e deficiência de aromatase em comparação com a população de base, embora a forma como isto se compara às mulheres com CAIS continue por determinar .
A avaliação genética da suspeita de DSD deve começar com um cariótipo. A hibridação in situ da fluorescência (FISH) pode ser realizada simultaneamente na fêmea 46,XY para confirmar um gene SRY intacto que, de outra forma, é uma causa directa de CGD. As investigações subsequentes têm tradicionalmente envolvido a análise de genes únicos ou faseados através da sequenciação Sanger guiada pelo fenótipo clínico.