Clasical Significance
Alterações na estrutura das proteínas podem levar a uma variedade de doenças. A estrutura secundária de uma proteína pode ser alterada quer por uma mutação na sequência primária de aminoácidos que compõem a proteína, quer por condições extremas que forçam as proteínas a desnaturar ou a perder a sua forma. As doenças do prião, também conhecidas como encefalopatias espongiformes, e a amiloidose são duas classes de doenças que envolvem alterações na estrutura secundária das proteínas. Ambas envolvem a desdobramento das proteínas em folhas Beta, e a presença destas proteínas conduzindo a danos nos tecidos. Se mesmo um aminoácido for alterado na sequência primária de uma proteína, a estrutura secundária de uma proteína pode ser drasticamente afectada. A maioria das doenças genéticas pode ser ligada de volta a uma proteína que não tem a estrutura que deveria. Uma dessas doenças genéticas é uma doença falciforme, na qual um aminoácido ácido glutâmico é substituído por um aminoácido valina.
Encéfalopatias espongiformes
Quatro encefalopatias espongiformes a ter em conta são: Doença de Creutzfeldt-Jakob, variante da doença de Creutzfeldt-Jakob devido à encefalopatia espongiforme bovina, Kuru, e insónia familiar fatal. A patofisiologia das doenças priónicas envolve a conversão da proteína priónica celular normal (PrPc) de uma estrutura maioritariamente alfahelica numa forma causadora de doença, com uma estrutura secundária beta plissada, conhecida como PrP scrapies (PrPsc). A forma Beta-pregueada é não degradável e envolve-se num ciclo que provoca a conversão da proteína prião normalmente dobrada na forma patológica mal dobrada. A forma patológica causa danos aos neurónios e células glial, levando à formação de vacúolos intracelulares. A conversão em si pode ser esporádica, herdada, ou transmitida.
A doença priónica mais comum é a doença de Creutzfeldt-Jakob. A doença em si é geralmente esporádica mas pode ocorrer devido à exposição a tecido humano infectado com priões. A variante da doença de Creutzfeldt-Jakob está relacionada com o consumo de carne de gado com uma doença de priões conhecida como encefalopatia espongiforme bovina ou doença das vacas loucas. A insónia familiar fatal é devida a uma herança de uma forma mutante de proteína de prião e leva à insónia severa, bem como a uma resposta exagerada de assustar. O Kuru é uma forma transmitida de doença priónica observada em populações tribais que praticam o canibalismo.
Amyloidose
Amyloidose pode ser classificada como sistémica, envolvendo muitos sistemas de órgãos, ou localizada a um único órgão.
Amiloidose sistémica pode ainda ser classificada como amiloidose primária ou secundária. A amiloidose primária envolve especificamente a deposição de amiloidose AL, derivada de cadeias ligeiras de imunoglobulinas mal dobradas. A amiloidose secundária envolve a deposição de amilóide AA, que é derivada da proteína associada à amilóide do soro misfolded (SAA). A proteína sérica associada à amilóide é classificada como um reagente de fase aguda e é aumentada em estados inflamatórios crónicos, tais como os estados neoplásicos, e na Febre Familiar Mediterrânica (FMF). O aumento dos níveis da proteína pode levar à sua deposição como amilóide AA sistemicamente. O quadro clínico da amiloidose sistémica é generalizado devido à natureza sistémica da doença.
Existe uma variedade de formas de amiloidose localizada. Uma a ter em conta é a doença de Alzheimer.
A doença de Alzheimer envolve a deposição de Beta-amilóide no cérebro, levando à formação de placas amilóides. Esta proteína deformada é derivada da proteína precursora do Beta-amilóide, cujo gene pode ser encontrado no cromossoma 21. Uma grande proporção de doentes com Síndrome de Down, ou trissomia do cromossoma 21, desenvolve a doença de Alzheimer precoce.
Doença das células falciformes
Como foi dito, uma ligeira alteração na estrutura primária de uma proteína pode levar a alterações na forma e função da proteína. A doença falciforme é uma doença sanguínea hereditária que é causada pela substituição de um aminoácido por outro. Uma valina não-polar é substituída por um ácido glutâmico carregado na posição do sexto aminoácido na estrutura da hemoglobina – comummente referida como uma mutação E6V. A hemoglobina é a proteína transportadora de oxigénio contendo ferro nos glóbulos vermelhos do sangue, cuja função é transportar o oxigénio dos pulmões para os tecidos. Esta proteína é composta por quatro cadeias de polipéptidos, duas das quais são subunidades alfa e duas são subunidades beta. A hemoglobina das células falciformes tem subunidades alfa normais, mas as suas subunidades beta estão anormalmente dobradas. Esta forma anormal leva a reacções hidrofóbicas que levam à agregação numa fibra e reduzem grandemente a capacidade de transporte de oxigénio. Além disso, as fibras de hemoglobina falciforme deformam os glóbulos vermelhos em forma de foice.
p>Pain é o sintoma mais comum da doença falciforme porque as células angulares podem entupir pequenos vasos sanguíneos, impedindo o fluxo sanguíneo. Estes sintomas podem ser reduzidos e por vezes evitados bebendo muita água, evitando locais com grande altitude, e evitando locais com baixos níveis de oxigénio. Infelizmente, os sintomas da doença falciforme agravam-se normalmente com o tempo. Nos casos mais extremos, mesmo a cegueira pode ser causada devido à falta de oxigénio no olho. Este exemplo é uma explicação dramática de como uma mudança num aminoácido pode levar a uma mudança na forma das proteínas e ter um efeito devastador na vida de certos indivíduos.