Avaliação da nova equação CKD-EPI para estimar a taxa de filtração glomerular | Nefrologia

INTRODUÇÃO

Diferentes estudos epidemiológicos mostraram que a doença renal crónica (CKD) é um importante problema de saúde pública.1-6 A sua presença tem estado ligada a um elevado risco de doença renal crónica em fase terminal, doença cardiovascular e morte.7 Dados do estudo EPIRCE mostram que a prevalência de CKD, considerada onde existe uma taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 60ml/min/1,73m2 (fases 3-5 sem diálise), é de 6,5% da população espanhola com mais de 18 anos de idade.8-10 O melhor índice para medir a função renal é a TFG. Dado que medir a depuração da inulina directamente ou através de métodos isotópicos é complicado, caro, e não pode ser utilizado na prática diária, as estimativas da taxa de filtração glomerular baseadas em equações que utilizam creatinina sérica e outras variáveis tais como idade, sexo, grupo étnico e área corporal tornaram-se populares.11-13 Estas equações melhoram a fraca correlação que aparece entre a creatinina e a taxa de filtração glomerular. Actualmente, a maioria das sociedades médicas,14-22 incluindo a Sociedade Espanhola de Nefrologia (SEN) e a Sociedade Espanhola de Bioquímica Clínica e Patologia Molecular (SEQC), recomendam a utilização da equação do estudo MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) para estimar a taxa de filtração glomerular; a recomendação apareceu num Documento de Consenso sobre estimativas de filtração glomerular que o nosso grupo ajudou a preparar.14 Afirma que a MDRD deve ser utilizada desde que a creatinina sérica seja determinada pelo método clássico (MDRD-4) ou pelo método preferível MDRDIDMS, dependendo se o método analítico utilizado para determinar a creatinina é ou não rastreável ao método de referência utilizando a espectrometria de massa de diluição isotópica (IDMS).15 Contudo, factores como a população de derivação da fórmula (pacientes com um certo grau de CKD) e dificuldades com a falta de padronização da medição da creatinina sérica (cuja resolução se encontra numa fase avançada) constituem um problema para a sua aplicabilidade. Mostrar o valor numérico exacto para resultados de TFG acima de 60 ou 90ml/min/1,73m2 não é recomendado, dependendo do guia de prática clínica consultado.14-23 Pela mesma razão, defendemos a necessidade de procurar novos marcadores de função renal ou novas equações para estimar a TFG que dariam melhores resultados do que a MDRD. O CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) é um grupo de investigação dentro do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais dos EUA (NIDDK). Foi formado com o objectivo de desenvolver e validar equações de estimativa de GFR baseadas em dados de diferentes estudos. Este grupo publicou recentemente uma nova equação24 chamada CKD-EPI, que foi desenvolvida com base numa população de 8.254 indivíduos cuja taxa de filtração glomerular foi medida utilizando a depuração iothalamate (média, 68ml/min/1,73m2, SD = 40ml/min/1,73m2), que tem em conta variáveis como a creatinina sérica, idade, sexo e grupo étnico. Esta equação tem diferentes versões dependendo do grupo étnico, sexo e valor da creatinina (Quadro 1). De acordo com o mesmo estudo, comparar CKD-EPI com MDRD-IDMS mostra que a primeira produz melhores resultados, especialmente para valores de TFG superiores a 60ml/min/1,73m2. A comparação com medições directas da taxa de filtração glomerular mostra que esta é mais precisa e precisa, e portanto os autores concluíram que o CKD-EPI poderia substituir o MDRD-IDMS na prática clínica diária. O objectivo deste estudo é comparar os valores de TFG estimados obtidos utilizando a nova equação CKD-EPI com os da MDRD-IMDS numa grande coorte de pacientes e analisar o efeito da nova equação na classificação da população em diferentes fases da TFG.

MATERIAL E MÉTODOS

Patientes

Usamos dados de uma coorte de 28.123 pacientes (8.406 mulheres e 19.717 homens) com idades compreendidas entre os 18 e 97 anos, cujo soro de creatinina foi medido para avaliar a função renal. As medições tiveram lugar no laboratório da Fundação Puigvert entre Janeiro de 2006 e Maio de 2009. A Fundação Puigvert é um centro de referência especializado em urologia, nefrologia e andrologia. Está localizado no Hospital Universitário Santa Creu i Sant Pau, em Barcelona, e presta serviço a uma população de aproximadamente 450.000 habitantes na área metropolitana de Barcelona. Todos os resultados da creatinina são acompanhados por uma estimativa da taxa de filtração glomerular calculada pelo método MDRD-IDMS, para além de um comentário clínico sobre a fase CKD, que é atribuída de acordo com o valor da taxa de filtração glomerular conforme as recomendações do Documento de Consenso sobre a estimativa da taxa de filtração glomerular elaborado pelo SEQC e pelo SEN.14 No grupo de sujeitos com uma taxa de filtração glomerular superior a 60ml/min/1,73m2 só incluímos casos que apresentavam proteinúria patológica baseada na eliminação total de proteínas na urina ao longo de 24 horas, na relação proteína/criatinina da urina ou albumina/criinina numa amostra matinal, ou na presença de proteínas na tira de teste numa amostra de urina aleatória. A coorte final dos doentes incluídos no estudo continha 14.427 sujeitos: 5.234 mulheres e 9.193 homens. Os critérios de selecção e inclusão dos doentes são mostrados na Figura 1. A função renal foi avaliada em várias ocasiões para alguns pacientes, razão pela qual o número total de medições incluídas no estudo atinge 51.579,

Método

A determinação dos níveis de creatinina sérica foi feita utilizando um ensaio de Jaffe cinético compensado (Roche Diagnostics) que oferece resultados que são rastreáveis ao método de referência IDMS. Os valores são expressos em μmol/l. A TFG estimada é calculada utilizando as fórmulas MDRD-IDMS e CKD-EPI, e os valores são expressos em ml/min/1,73m2. Na urina, as proteínas totais são medidas através de um ensaio turbidimétrico com cloreto de benzetónio. A albumina é medida por um ensaio imunoturbidimétrico com anticorpos policlonais, e a creatinina por um método cinético Jaffe. Todos os ensaios até Novembro de 2007 foram feitos utilizando um analisador químico Cobas Integra 700® (Roche Diagnostics), e os testes subsequentes utilizaram um analisador Cobas 6000® (Roche Diagnostics). A avaliação da proteinúria a partir de uma tira de teste foi realizada utilizando o sistema Combur Test® M com uma leitura automática dada por um sistema de urinálise Miditron M® (Roche Diagnostics); apenas foram incluídos os doentes com proteinúria > 2+, correspondente a uma concentração de 0,75g/l. Todas as quantidades biológicas utilizadas neste estudo foram sujeitas a programas internos e externos de controlo de qualidade, e todas excederam as especificações de qualidade analítica recomendadas para os seus casos particulares.

Análise estatística

Calculamos a média e o desvio padrão para os valores idade, creatinina e GFR estimados por MDRD-IDMS (FGMDRD-IDMS) e por CKD-EPI (FGCKD-EPI) para toda a população do estudo e para os grupos populacionais discriminados por sexo. A população foi dividida em fases CKD (1 a 5), utilizando a FGMDRD-IDMS como valor de referência. Dada a vasta gama e diferentes significados clínicos do estádio 3 CKD, este estádio foi dividido em subestados 3A (TFG 45-59ml/min/1,73m2) e 3B (30-44ml/min/1,73m2) como recomendado por algumas sociedades médicas.16,19 Calculámos a média e o desvio padrão da TFG obtida para cada estádio com MDRD-IDMS e CKD-EPI. Utilizando o processo estatístico Bland-Altman,25 calculámos as diferenças entre os valores de TFG atribuídos para cada uma das fórmulas. Estas são expressas como valores absolutos (FGMDRD-IDMS – FGCKD-EPI, ml/min/1,73m2) e como percentagem de diferenças ( X 100, %). Por último, avaliámos a percentagem de concordância entre as fases CKD atribuídas de acordo com cada uma das fórmulas; onde houve discrepância, avaliámos como o CKD-EPI reclassificou os sujeitos. Todas as análises foram realizadas utilizando SPSS Statistical Analysis® (versão 17.0) e MedCalc® (MedCalc Software, versão 8.1.0.0).

RESULTADOS

Tabela 2 mostra as características demográficas da população estudada e os valores obtidos para a creatinina sérica e a taxa de filtração glomerular estimada utilizando cada uma das fórmulas para o grupo sujeito total e para os grupos específicos de sexo. Os valores da taxa de filtração glomerular foram significativamente diferentes (p 2 mais altos com o método CKD-EPI no grupo total, 1,9ml/min/1,73m2 mais altos para as mulheres, e 0,2ml/min/1,73m2 mais baixos para os homens. Os resultados da concordância para as duas fórmulas, referentes a indivíduos que foram classificados na mesma fase CKD por ambos os métodos com a fase atribuída pelo método MDRD-IDMS como referência, variaram entre 79,4% para a fase 3A CKD e 98,6% para a fase 5 CKD (Tabela 3) na avaliação de toda a população. Quando o grupo foi discriminado por sexo, observámos uma concordância mais elevada para o grupo masculino, com uma variação entre 81,7% para o estádio 3A CKD e 99,2% para o estádio 5 CKD, e uma mais baixa para o grupo feminino. Apenas 74,3% e 76,0% dos pacientes nos estágios 3A e 2 do CKD, respectivamente, foram atribuídos ao mesmo estágio por ambas as equações. Dado o elevado número de pacientes idosos (42,2% tinham mais de 70 anos), avaliamos o peso da variável idade na nova equação, e observámos um nível inferior de concordância entre as duas equações para pacientes com menos de 70 anos. As maiores diferenças entre ambas as equações puderam ser observadas quando as variáveis de sexo e idade foram incluídas simultaneamente. O Quadro 4 mostra o número e a percentagem de casos com uma atribuição de fase concordante para ambas as equações (negrito, em negrito), e a reclassificação atribuída pelo CKDEPI para casos não concordantes. Para as fases 4 e 5 CKD, o nível de concordância foi superior a 87% e 95% respectivamente, para todos os casos, independentemente da idade ou sexo. Para a fase 3B CKD, as maiores discrepâncias foram encontradas no grupo de mulheres com menos de 70 anos; 24,7% dos casos foram reclassificados como fase 3A CKD por CKD-EPI. Para os sujeitos na fase 3A, a nova equação melhorou a fase de CKD no grupo com menos de 70 anos, independentemente do sexo. Para os sujeitos com um GFR acima de 60ml/min/1,73m2, o desempenho do CKD-EPI comparado com o MDRD-IDMS foi variável. Observámos que mais de 40% dos indivíduos com mais de 70 anos foram deslocados da fase 1 CKD para a fase 2 CKD. A tabela 5 mostra os valores de creatinina sérica e de GFR atribuídos por ambas as equações para diferentes fases de CKD, bem como os resultados da análise de Bland-Altman. São expressos como valores absolutos das diferenças (ml/min/1,73m2) e como percentagens, para o total da população e para os grupos específicos do sexo. Um valor positivo indica que os valores de GFR obtidos do CKD-EPI estão sobrestimados em comparação com os do MDRD-IDMS, e vice-versa. Globalmente, a nova equação obteve valores de TFG ligeiramente mais baixos para as fases 4 a 5 CKD, e mais altos para as outras fases. A análise por sexo mostrou que a CKD-EPI gerou valores de TFG mais elevados em todos os estádios (excepto para a fase 5 CKD). Gostaríamos de salientar um aumento nos valores de TFG de 8,5% e 9,2% para os estádios 2 e 3 CKD respectivamente no grupo feminino.

DISCUSSÃO

A publicação dos guias da Iniciativa para a Qualidade dos Resultados de Doenças Renais (K/DOQI)16 da National Kidney Foundation em 2002 estabeleceu a base para a definição e classificação dos estádios CKD. De acordo com os critérios K/DOQI, CKD é entendido como: A presença de GFR inferior a 60ml/min/1,73m2 durante um período de tempo superior ou igual a três meses. A presença de lesão renal, com ou sem diminuição da taxa de filtração glomerular durante um período de tempo superior ou igual a três meses, demonstrada directamente por anomalias histológicas na biopsia renal, ou indirectamente pela presença de albuminúria, proteinúria, sedimento urinário anormal ou um estudo de imagem anormal. A combinação de ambos os critérios de diagnóstico é a base para a classificação CKD em 5 fases. Note-se que nas fases iniciais (1 e 2), o valor de CGF em si não é um marcador de diagnóstico; deve estar presente um marcador associado a danos renais. Actualmente, diferentes guias de prática clínica para CKD recomendam a avaliação da taxa de filtração glomerular usando equações baseadas em medições de creatinina e diferentes variáveis, tais como idade, sexo ou grupo étnico. Embora muitas equações tenham sido publicadas para este fim, a MDRD é a mais amplamente aceite neste momento. A utilização da equação MDRD levou a grandes progressos no diagnóstico precoce da CKD. Este facto é acompanhado de vantagens significativas, uma vez que o diagnóstico precoce nos permite iniciar vários tratamentos destinados a travar ou retardar a progressão da doença renal e tratar as suas complicações (anemia, hiperparatiroidismo secundário, etc.) quando estas se encontram em fases iniciais. O objectivo final é melhorar a qualidade dos cuidados e a sobrevivência do paciente.26-28 A equação MDRD, contudo, apresenta um conjunto de limitações derivadas da população utilizada para desenvolver essa medida,12 que consistia principalmente em indivíduos com diferentes graus de CKD (média de GFR 40ml/min/1,73m2). A sua falta de precisão e subestimação sistémica29-34 destaca-se, particularmente para valores de TFG superiores a 90ml/min/1,73m2. A subestimação pode fazer com que alguns indivíduos sejam sujeitos a exames desnecessários, recebam subdoses quando são prescritos medicamentos com a hiperdosagem do rim, se afastem dos procedimentos de diagnóstico por imagem que requerem o uso de contraste e recebam tratamentos mais agressivos para reduzir os factores de risco cardiovascular. Ao mesmo tempo, a representação quase inexistente de outros grupos étnicos para além do preto ou branco na população em que a fórmula foi desenvolvida deu origem à publicação de equações com factores de ajustamento específicos para outros grupos étnicos.35,36 Pela mesma razão, defendemos a necessidade de procurar novos marcadores de função renal ou novas equações para estimar a taxa de filtração glomerular que dariam melhores resultados do que a taxa de filtração glomerular glomerular superior a 60ml/min/1,73m2. A cistatina C é um marcador de filtração glomerular endógeno que foi proposto como alternativa à creatinina e as fórmulas para estimar a taxa de filtração glomerular para avaliar a função renal. Nos últimos anos, foram publicados numerosos estudos comparando o potencial da cistatina C como marcador da taxa de filtração glomerular com o da creatinina. A maioria (mas não todos) dos estudos afirma que a cistatina C é um melhor marcador. No entanto, estão disponíveis diferentes fórmulas, desenvolvidas em diferentes populações, para estimar a taxa de filtração glomerular com base na cistatina. A comparação destas equações com MDRD-4 ou MDRD-IDMS produz resultados heterogéneos.37-41 Actualmente, independentemente das expectativas de que a cistatina C possa ser um bom marcador da taxa de filtração glomerular, particularmente para valores elevados, nenhum guia de prática clínica enumera a sua utilização como parâmetro de CKD. Recentemente, o CKD-EPI publicou uma nova fórmula desenvolvida utilizando um grupo de 8.254 participantes em 10 estudos clínicos que incluíam pacientes com características clínicas diferentes, com e sem doença renal e com uma vasta gama de valores de taxa de filtração glomerular.24 Todos os indivíduos incluídos na população da qual a nova fórmula foi derivada tiveram a sua taxa de filtração glomerular medida por depuração iotalamatos (média 68ml/min/1,72m2, SD = 40ml/min/1,73m2), e os valores de creatinina sérica (média 145μmol/l) foram recalibrados de acordo com o método enzimático Roche que oferece rastreabilidade ao método de referência IDMS. A idade média da população era de 47 anos, com uma baixa representação de doentes idosos; 9% dos indivíduos tinham entre 66 e 70 anos, e apenas 3% tinham mais de 71 anos. A fórmula foi obtida a partir de um modelo de regressão linear para estimar o logaritmo de TFG com base nos níveis de creatinina obtidos e incluindo as variáveis idade, sexo e grupo étnico. Existem diferentes versões da fórmula para diferentes grupos étnicos, e existem diferentes fórmulas dentro desses grupos, dependendo do sexo e do nível de creatinina (Quadro 1). A fórmula CKD-EPI foi subsequentemente validada num grupo populacional independente com 3.896 indivíduos retirados de 16 estudos. A comparação da nova fórmula com MDRD-IDMS torna claro que CKD-EPI produz melhores resultados, especialmente para valores elevados de GFR. Ao mesmo tempo, é tão preciso como MDRD-IDMS para valores de TFG inferiores a 60ml/min/1,73m2 com um desvio menor (diferença mediana entre as TFG medidas e estimadas de 2,5ml/min/1,73m2 contra 5,5ml/min/1.73m2), maior precisão (intervalo interquartil entre diferenças = 16,6ml/min/1,73m2 vs 18,3 ml/min/1,73m2) e maior precisão (percentagem de TFG estimada dentro de 30% ou menos da TFG medida = 84,1% vs 80,6%). A utilização de CKD-EPI no NHANES (1999-2006) mostrou que a TFG média estimada era de 94,5ml/min/1,73m2 em comparação com os 85,0 estimados utilizando MDRD-IDMS, fazendo com que a prevalência de CKD fosse de 11,5% em vez de 13,1%; esta queda na prevalência foi basicamente produzida por uma diminuição do número de casos classificados como CKD fase 3 por MDRD-IDMS. Por outro lado, a reclassificação dos doentes por CKD-EPI aumentou a prevalência de CKD estágio 1, enquanto que a prevalência de CKD estágio 2 e 3 decresceu. A disseminação de novas fórmulas para avaliar a TFG significa que essas fórmulas devem ser validadas em populações com características clínicas diferentes. O objectivo do nosso estudo foi reunir um número significativo de pacientes com uma vasta gama de valores de TFG, a fim de comparar os resultados de TFG obtidos utilizando o MDRD-IDMS e a nova fórmula CKD-EPI e analisar como é que esta afectou a classificação da fase de CKD. Os nossos resultados indicam que a nova fórmula fornece valores superiores aos do MDRD-IDMS. Este aumento da TFG envolve a reclassificação de pacientes em fases mais suaves de CKD; para tal, 9,8% dos casos que tinham sido classificados como 3B CKD passaram para 3A, 17% dos casos 3A CKD passaram para o estádio 2 CKD, e 15,7% passaram do estádio 2 para o estádio 1 CKD. Além disso, a análise por subgrupos de idade mostrou que esta tendência para estágios mais suaves de CKD era maior no grupo com menos de 70 anos; 18,9% dos sujeitos passaram do estágio 3B CKD para o estágio 3A, 34,1% do estágio 3A para 2, e 24,0% do estágio 2 para 1 CKD. Apesar de apenas 3,7% dos sujeitos incluídos no desenvolvimento da fórmula CKD-EPI terem mais de 70 anos, a percentagem de concordância observada para este grupo no nosso estudo é superior a 90% para as fases 2 a 5 de CKD; contudo, entre os sujeitos colocados na fase 1 de CKD por MDRDIDMS, um grande número de casos foi classificado como CKD da fase 2 pela fórmula CKD-EPI. Acreditamos que tal reatribuição a uma fase com uma taxa de filtração glomerular mais baixa se deve à fórmula MDRD-IDMS que obtém valores de taxa de filtração glomerular excessivamente elevados para alguns indivíduos desta população. Estes valores são difíceis de acreditar dada a diminuição fisiológica da taxa de filtração glomerular relacionada com a idade, e resultam das baixas concentrações de creatinina sérica que muitos destes pacientes apresentam. A fórmula de CKD-EPI está disponível em diferentes versões, dependendo do nível de creatinina, como se pode ver na Tabela 1. Isto é para que possamos comparar mais de perto os resultados com o verdadeiro valor de taxa de filtração glomerular obtida pela medição da depuração do iotalamato. O aspecto mais importante deste estudo é que é a primeira publicação a tentar validar a nova fórmula de CKD-EPI na nossa comunidade, e que foi feita numa grande coorte de doentes. No entanto, devemos ter em mente que não conhecemos o verdadeiro valor de CKD-EPI, uma vez que não dispomos dos meios para o medir directamente com um método de referência. No entanto, esta tarefa preliminar já foi realizada na publicação original, e por isso acreditamos que os resultados são largamente comparáveis. Os nossos resultados coincidem com os obtidos por Levey, na medida em que os pacientes foram reatribuídos a fases CKD mais suaves, o que é particularmente verdadeiro para o grupo classificado como CKD fase 3 por MDRD-IDMS. Estes resultados devem-se às características da população de derivação da fórmula CKD-EPI (indivíduos com níveis médios de TFG de 68ml/min/1,73m2, em comparação com 40ml/min/1,73m2 no grupo utilizado para desenvolver a fórmula MDRD) e também à utilização de métodos padronizados em comparação com o método de referência para medir a creatinina sérica. Os guias de prática clínica recentemente redigidos pelo SEN em conjunto com a sociedade espanhola de medicina familiar e comunitária (semFYC)42 indicam que o encaminhamento para um nefrologista é aconselhado para pacientes com menos de 70 anos com uma TFG inferior a 45ml/min/1,73m2. Os nossos resultados indicam que um número elevado de pacientes que são actualmente considerados como candidatos a encaminhamento deixariam de ser candidatos. Isto teria consequências sociais significativas para a saúde, uma vez que ajudaria a reduzir o congestionamento nas unidades de nefrologia. Entretanto, podemos continuar a trabalhar para melhorar a exactidão e precisão dos métodos de medição e estimativa da taxa de filtração glomerular. Além disso, acreditamos que outro factor importante a considerar ao avaliar novas fórmulas de TFG estimadas é a avaliação do seu potencial como factores prognósticos para doenças cardiovasculares e/ou sobrevivência.

Agradecimentos

Este estudo foi realizado com o apoio da Rede Espanhola de Investigação Neprhológica (REDinREN) 16/06. RÉTICA. Instituto Carlos III de Investigação em Saúde. Madrid, Espanha.

Tabela 1. Fórmula estimada da taxa de filtração glomerular CKD-EPI

Tabela 4. Concordâncias (mostradas em negrito) na classificação das fases de doença renal crónica (CKD) para a taxa de filtração glomerular (GFR) estimada utilizando as fórmulas MDRD-IDMS e CKD-EPI, tomando GFR por MDRD-IDMS como referência e considerando sexo e

Tabela 5. Valores para creatinina sérica e taxa de filtração glomerular estimada com o MDRD-IDMS (GFRMDRD-IDMS) e CKDEPI (GFRCKD-EPI) fórmulas para diferentes fases de doença renal crónica (CKD) e análise de concordância de GFRCKD-EPI e GFRMDRD-IDMS usando a

Figure 1.