Antipsicóticos
A introdução de agentes antipsicóticos na década de 1950 e a sua aparente eficácia foi rapidamente seguida por uma tremenda redução de pacientes institucionalizados com esquizofrenia. A desinstitucionalização dos doentes baseou-se também em decisões políticas gerais, mas é duvidoso que tivesse sido possível na mesma medida sem a disponibilidade de medicamentos eficazes. Historicamente, estes agentes eram chamados grandes tranquilizantes ou neurolépticos, mas no final dos anos 60, mesmo antes do estabelecimento da teoria da dopamina da esquizofrenia, começaram a ser descritos como antipsicóticos, porque podiam melhorar os sintomas fundamentais da esquizofrenia, i.e. distúrbio do pensamento, efeito atenuado e abstinência, bem como sintomas secundários de alucinações e delírios (Davis & Kline, Reference Davis, Kline e Black1969). Para além da sua eficácia estabelecida no tratamento de exacerbações agudas da esquizofrenia (Huhn et al., Reference Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter e Leucht2019) e na prevenção de recaídas (Leucht et al., Reference Leucht, Tardy, Komossa, Heres, Kissling, Salanti e Davis2012), há também evidências mais recentes sobre a sua eficácia em doentes com sintomas negativos predominantes; pelo menos para o amisulpride (doses mais baixas 50-300 mg/dia) e cariprazina (Krause et al., Referência Krause, Zhu, Huhn, Schneider-Thoma, Bighelli, Nikolakopoulou e Leucht2018).
Todos os actuais receptores antipsicóticos alvo D2/3, no entanto cada um tem um perfil de ligação dos receptores distinto (Fig. 1) e, subsequentemente, um perfil de efeito secundário diferente (Huhn et al., Referência Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter e Leucht2019). Os antipsicóticos têm por definição efeitos ‘psicoativos’, incluindo experiências subjectivas negativas (Moncrieff, Cohen, & Mason, Reference Moncrieff, Cohen e Mason2009) que podem estar associados ao antagonismo dos receptores dopaminérgicos ou outros receptores. Devido a este “amortecimento” geral e aos múltiplos efeitos secundários, os antipsicóticos estão de facto entre “os comprimidos mais amargos” (Moncrieff, Reference Moncrieff2013). No entanto, estes efeitos são bem conhecidos e, infelizmente, não existe outro tratamento eficaz em monoterapia. Em geral, existe uma janela terapêutica de antagonismo D 2/3, uma vez que a ocupação dos receptores D 2/3 está relacionada tanto com a resposta clínica como com o bem-estar subjectivo negativo (Kaar, Natesan, McCutcheon, & Howes, Reference Kaar, Natesan, McCutcheon e Howes2019). Portanto, a dosagem precisa de ser cuidadosamente ajustada a um nível individual a fim de equilibrar benefícios e danos. Além disso, os múltiplos antipsicóticos disponíveis têm diferentes efeitos secundários, e alguns são geralmente mais benignos (Huhn et al., Reference Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter e Leucht2019). No entanto, é evidente que existe uma enorme necessidade do desenvolvimento de medicamentos mais toleráveis e eficazes para tratar a esquizofrenia.
Fig. 1. Perfil de ligação in vitro de medicamentos antipsicóticos. A constante inibitória aos receptores humanos foi extraída de PDSP (Besnard et al., Reference Besnard, Ruda, Setola, Abecassis, Rodriguiz, Huang e Hopkins2012), e IUPHAR/BPS (Armstrong et al., Reference Armstrong, Faccenda, Harding, Pawson, Southan e Sharman2019). Quando mais do que um valor foi reportado para o mesmo receptor, foi utilizada a mediana. A pKi foi calculada. Quanto maior o valor do pKi, maior a afinidade do antipsicótico com o receptor. Os valores de pKi não disponíveis são demonstrados com a cor branca. D2: receptor dopamina D2, HT1A, HT2A, HT2C: receptores serotonina 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1: receptor histamina H1, M1: receptor acetilcolina M1 muscarínico, Alfa1, Alfa2: α 1 e α 2 adrenoceptores.
A neurobiologia da esquizofrenia não é bem compreendida, mas as disfunções dopaminérgicas e inibitórias do excitador são as hipóteses neurobioquímicas actuais (Howes, McCutcheon, & Stone, Reference Howes, McCutcheon e Stone2015). Factores psicológicos, tais como traumas da primeira infância, vida urbana, estatuto de minoria étnica, e abuso de substâncias também têm sido claramente associados ao desenvolvimento da esquizofrenia (McCutcheon, Reis Marques, & Howes, Reference McCutcheon, Reis Marques e Howes2019). Portanto, não se pode afirmar com certeza, se a disfunção dopaminérgica é um epifenómeno e como o mecanismo de acção dos antipsicóticos se relaciona com a patofisiologia da esquizofrenia ou outras perturbações mentais, e os antipsicóticos podem visar as vias a jusante e não as principais disfunções dopaminérgicas subjacentes (Jauhar et al., Reference Jauhar, Veronese, Nour, Rogdaki, Hathway, Natesan e Howes2019). Além disso, os efeitos multi-receptores dos antipsicóticos e a sobreposição entre entidades de diagnóstico poderiam explicar os seus efeitos mais amplos, por exemplo, os seus efeitos antidepressivos e anti-maníacos. A fim de colmatar estas incertezas e diminuir a confusão, foi proposta a nomenclatura NbN (Neuroscience-based-Nomenclature) (Zohar et al., Reference Zohar, Stahl, Moller, Blier, Kupfer, Yamawaki e Nutt2015). É bastante grosseiro e imperfeito, mas certamente melhor do que distinções anteriores tais como “tranquilizantes menores v. maiores”, “baixa potência v. alta potência” ou “típico v. atípico”, um termo que tem sido muito abusado pelo marketing da indústria farmacêutica.