Methylnaltrexone (MNTX) subcutaneamente administrada (Relistor), um antagonista do receptor µ-opioide de acção periférica, alivia a obstipação induzida por Opiáceos (OID) tanto em doenças crónicas não relacionadas com cancro como em doenças relacionadas com cancro, conclui-se uma nova análise.
“Embora estes sejam dois grupos de doentes muito diferentes, a capacidade de ter algo para tratar OIC em doentes não cancerígenos que permanecem com opiáceos por qualquer razão ajuda, porque estes doentes não estão a ir bem”, disse o autor principal Eric Shah, MD, director de motilidade do programa Dartmouth, Dartmouth Hitchcock Health, Líbano, New Hampshire.
Importantemente, os antagonistas dos receptores de µ-opioides de acção periférica como o MNTX não afectam de forma significativa o controlo geral da dor, o que é “tranquilizador”, disse ele à Medscape Medical News.
Estes medicamentos diminuem os efeitos constipantes dos opiáceos sem inverter os efeitos opióides mediados pelo sistema nervoso central, explicou ele.
“A metilnaltrexona já foi aprovada para o tratamento da OIC em adultos com dor crónica não cancerígena, bem como para a OIC em adultos com doença avançada que estão a receber cuidados paliativos, o que é frequentemente o caso em doentes com dor relacionada com o cancro”, observou ele.
Shah estava a discutir a nova análise durante a PAINWeek 2020, a 19ª Reunião Anual de Medicina da Dor da Sociedade Americana de Anestesia Regional (ASRA).
A análise baseou-se numa revisão dos dados recolhidos em dois estudos previamente relatados, randomizados e controlados por placebo (estudo 302 e 4000), que foram utilizados para obter aprovação.
A nova análise mostra que “o medicamento funciona frontalmente, e o efeito é capaz de ser mantido”, disse. “Penso que os estudos são clinicamente relevantes na medida em que os pacientes são capazes de ter um movimento intestinal rápido depois de lhes darem uma formulação injectável quando estão a vomitar ou não podem tolerar um comprimido e sentem-se miseráveis”, comentou Shah. Muitos pacientes com OIC são constipados por outras razões que não a do uso de opiáceos. Têm frequentemente outros efeitos secundários dos opiáceos, incluindo inchaço, náuseas, e vómitos.
“Quando os pacientes vão às urgências, não é apenas porque não conseguem ter um movimento intestinal; muitas vezes também estão a vomitar, por isso é importante ter agentes que possam ser administrados de forma a evitar a necessidade de medicação oral”, disse Shah. MNTX é o único antagonista opióide de acção periférica disponível numa formulação subcutânea.
Além disso, se os pacientes forem capazes de controlar estes sintomas em casa com uma formulação injectável, podem não precisar de ir ao departamento de emergência para o tratamento da sua angústia gastrointestinal, acrescentou ele.
Produto viável
Aprovado para comentários, Darren Brenner, MD, professor associado de medicina e cirurgia, Northwestern University, Chicago, Illinois, que trabalhou com esta formulação subcutânea, disse que é “definitivamente um produto viável”.
“Os dados aqui apresentados foram em pacientes com doença avançada que receberam cuidados paliativos quando outros laxantes falharam, e a diferença e o benefício potencial para o MNTX é que é o único antagonista do receptor µ-opioide de acção periférica que é aprovado para cancro avançado”, acrescentou ele. Os outros produtos actualmente aprovados, naloxegol (Movantik) e naldemedina (Symproic), são ambos indicados para dores crónicas, não cancerosas.
O outro benefício potencial do MNTX subcutâneo é que pode funcionar muito rapidamente para os pacientes que lhe respondem. “Uma das coisas que os investigadores não mencionaram nestes dois ensaios, mas que ficou demonstrado em estudos anteriores, é que quase metade dos pacientes que respondem a este medicamento respondem nos primeiros 30 minutos após terem recebido a injecção”, disse Brenner ao Medscape Medical News.
Isso pode ser muito benéfico numa situação de emergência, porque pode evitar que os pacientes sejam internados no hospital. Podem ter alta e ser enviados para casa com fármacos suficientes para uso a pedido, sugeriu Brenner.
Nova Análise de Dados dos Estudos 302 e 4000
Os dois estudos foram realizados em adultos com doença avançada e OIC cujas condições eram refratárias ao uso de laxantes. Ambos os estudos foram controlados com placebo.
Estudo 302 envolveu 78 doentes com cancro e 56 doentes com OIC não relacionados com cancro. MNTX foi administrado a uma dose de 0,15 mg/kg por via subcutânea dia sim dia não durante 2 semanas.
Estudo 4000 incluiu 152 doentes com cancro e OIC e 78 doentes com OIC não relacionados com cancro. Neste estudo, a dose de MNTX foi baseada no peso corporal. Sete ou menos doses de 8 mg ou 12 mg foram administradas subcutaneamente durante 2 semanas.
Os principais pontos finais de ambos os estudos foram a proporção de pacientes que conseguiram uma resposta de laxação sem resgate (RFL) dentro de 4 horas após a primeira dose e a proporção de pacientes com uma resposta RFL dentro de 4 horas durante duas ou mais das primeiras quatro doses dentro de 24 horas.
Shah explicou que a RFL é um ponto final clínico significativo. Os pacientes puderam alcançar um movimento intestinal com os dois parâmetros de tempo pré-especificados em ambos os estudos.
Nem todos os pacientes foram hospitalizados para OIC, Shah notou. Os critérios de entrada foram rigorosos e incluíram ter menos de três movimentos intestinais durante a semana anterior e nenhuma laxação (defecação) clinicamente significativa dentro de 48 horas após a recepção da primeira dose do medicamento em estudo.
“Em ambos os estudos, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com MNTX vs placebo alcançou uma RFL dentro de 4 horas após a primeira dose tanto entre pacientes com cancro como entre pacientes sem cancro”, os investigadores relataram.
Tabela 1. Proporção de doentes que obtiveram uma resposta RFL no prazo de 4 horas após a primeira dose
| Study 302 | Valor P | Study 4000 | Valor P | |
|---|---|---|---|---|
| Cancer patients: MNTX | 51,4% | |||
| 14,6% | <.05 | 15,1% | <.001 | |
| 44% | ||||
| 22% | <.001 |
Os resultados foram relativamente comparáveis entre pacientes cancerígenos e não cancerígenos que foram tratados para OIC no estudo 4000, os investigadores notam.
Tabela 2. Dose repetida com Mntx subcutâneo: Resposta de RFL Dentro de 4 horas para duas ou mais das primeiras quatro injecções, Mantém-se às 24 Horas
| Study 302 | valor P | Study 4000 | valor P | |
|---|---|---|---|---|
| Cancer patients: MNTX | 51,4% | |||
| Cancer patients: placebo | 7,3% | ≤0.0001 | 6,8% | 0 |
| Noncancer patients: MNTX | 48% | |||
| pacientes nãocancerosos: placebo | 10% | ≤0.0001 | 14.6% | 0 |
Ambos os estudos foram patrocinados pela Salix Pharmaceuticals. O Shah recebeu taxas de viagem da Salix Pharmaceuticals. Brenner serviu como consultor da Salix Pharmaceuticals, AstraZeneca, e Purdue Pharma. A AstraZeneca desenvolveu o naloxegol.
Sociedade Americana de Anestesia Regional e Medicina da Dor (ASRA) 19ª Reunião Anual de Medicina da Dor: Resumo 1347. Apresentado a 21 de Novembro de 2020.