Ele nasceu no México em 1886. Começou cedo; conta-se que tinha três anos de idade e desenhava nas paredes da sua casa, mas em vez de o castigar, os seus pais instalaram quadros a giz e telas para o encorajar. Continuou a estudar na Europa, onde fez amizade com Pablo Picasso – disse uma vez: “Nunca acreditei em Deus, mas acredito em Picasso” – e estudou obras de Paul Gaugin e Henri Matisse. A agitação política do início do século XX, especialmente as Revoluções Mexicana e Russa, levou-o a criar uma arte que reflectia os desafios, lutas e triunfos da vida quotidiana, para as pessoas comuns. Depois de começar como cubista, tornou-se muralista, com obras financiadas pelo governo mexicano em edifícios públicos, celebrando a cultura e a história do México; o Museu de Arte Moderna de Nova Iorque chama-o “um dos mais conhecidos proponentes do muralismo mexicano”. Ele e Kahlo partilharam um interesse apaixonado pelo comunismo, e uma das suas comissões, para a família Rockefeller em Nova Iorque, foi destruída pelos patronos porque incluía um retrato de Vladimir Lenin.
Embora também fosse escultor, quando as comissões murais secaram durante algum tempo na década de 1930, voltou a outras formas de pintura. Criou uma nova série de murais no México de 1945-51. Em meados dos anos 50 já sofria de cancro. Casado pela quinta vez, com a sua negociante de arte, Emma Hurtado, morreu de insuficiência cardíaca em 1957.