A Enciclopédia do Projecto Embrião

Isotretinoína é uma molécula e um subproduto (metabolito) de vitamina A, e em quantidades superiores às normais em mulheres grávidas, pode causar anomalias fetais incluindo fendas nos lábios, defeitos nos ouvidos e nos olhos, e retardamento mental. A isotretinoína é normalmente chamada pelo seu nome comercial Accutane, e é um composto químico derivado da vitamina A, também chamado ácido retinóico. Os médicos prescrevem isotretinoína para tratar o acne grave. Para mulheres grávidas, demasiada vitamina A ou isotretinoína pode também causar taxas de natimortos e desintegrações fetais superiores ao normal após a nona semana de gestação. As mulheres que utilizam isotretinoína durante o primeiro trimestre da gravidez, mesmo em pequenas quantidades, correm o risco de apresentar defeitos nos seus fetos, tais como malformações do ouvido externo, palato fendido, maxilares subdimensionados (micrognatia), uma variedade de defeitos cardíacos, acumulação de fluidos no interior dos crânios que levam ao inchaço cerebral (hidrocefalia), pequenas cabeças e cérebros (microcefalia), e retardamento mental.

Derivados de vitamina A, chamados retinóides, funcionam no desenvolvimento embrionário adequado. Com vitamina A insuficiente, os embriões não conseguem segmentar e crescer, os vasos sanguíneos não se formam, e o embrião acaba por se perder. Os retinóides estão envolvidos na expressão dos genes Hox, que funcionam nas vias de sinalização que regulam a patterização das estruturas embrionárias durante a quarta semana de desenvolvimento. Contudo, os embriões expostos a excesso de vitamina A têm quantidades de retinóides superiores às normais, e os seus genes Hox não funcionam correctamente, perturbando o controlo genético da forma corporal (padrões axiais) durante o desenvolvimento do embrião. Tais perturbações podem levar a defeitos de desenvolvimento, particularmente na medula espinal embrionária, sistema nervoso central e medula espinal, onde o ácido retinóico sintetiza e onde se encontram enzimas catabólicas.

Os investigadores têm estudado a capacidade de grandes doses de vitamina A causarem defeitos de nascença, ou teratogenicidade, desde os anos 50. Em 1953, Sidney Q. Cohlan, investigador do Hospital Beth Israel em Nova Iorque, Nova Iorque, publicou uma pesquisa relatando os efeitos da ingestão excessiva de vitamina A materna em ratos recém-nascidos. Werner Bollag estudou inicialmente isotretinoína para o tratamento do cancro da pele no Departamento de Medicina Experimental, laboratórios Hoffman-La Roche em Basileia, Suíça, nos anos 60. Em 1971, Bollag descobriu a capacidade do composto para tratar a acne, mas com a falta de efeito da isotretinoína nos tratamentos do cancro, Bollag abandonou-a como farmacêutica.

Em 1975, o Gary Peck e Frank Yoder nos EUA redescobriram os efeitos terapêuticos da isotretinoína para o tratamento da acne cística, uma forma severa de acne que causa inflamação profunda abaixo da superfície da pele. Hoffman-La Roche registou a isotretinoína como Accutane na US Food and Drug Administration (FDA) em Maryland em 1979, e começaram a comercializá-la como um medicamento receitado em 1982. A FDA reconheceu a isotretinoína como teratogénio antes da sua primeira comercialização em 1982, e classificou a isotretinoína como um fármaco de Categoria X. A Categoria X, considerada a mais severa na lista da FDA de categorias de gravidez atribuídas, inclui medicamentos para os quais estudos em animais ou seres humanos mostraram anomalias fetais e que a utilização do fármaco por mulheres grávidas compensa claramente quaisquer benefícios potenciais.

Em Junho de 1983, médicos em Nova Jersey comunicaram à FDA a primeira incidência de teratogenicidade humana, ou defeitos de desenvolvimento causados por agentes, ligados ao Accutane. O medicamento estava no mercado para tratamento da acne há nove meses. Nesse mesmo mês, foram comunicados à FDA dois casos adicionais. Em Agosto de 1983, Franz Rosa, trabalhando para a FDA dos EUA em Maryland, publicou um artigo descrevendo doze casos de embriotoxicidade relacionados com o Accutane. Em resposta, Hoffman-La Roche distribuiu autocolantes vermelhos de aviso às farmácias para recipientes Accutane e reviu o rótulo do medicamento Accutane para incluir mais informação sobre a possibilidade de defeitos de nascença. O rótulo foi revisto uma segunda vez em Setembro de 1983 quando a Public Citizen, uma organização de advocacia em Washington, D.C., solicitou à FDA que exigisse inserções em frascos de Accutane, explicando os possíveis efeitos secundários. A FDA negou o pedido do Cidadão Público.

Doctors receitaram Accutane a 400.000 pacientes nos seus primeiros dezoito meses de comercialização, e no início de 1984, Hoffman-La Roche recebeu relatórios de vinte bebés afectados por Accutane. Os relatórios levaram o Comité Consultivo de Drogas Dermatológicas da FDA a abordar a questão. A 11 de Fevereiro de 1988, com base numa estimativa de que entre 900 e 1.300 bebés tinham sido afectados pelo Accutane nos EUA, vários membros do comité instaram a que o Accutane fosse retirado do mercado. A FDA, contudo, reconheceu apenas sessenta e dois relatórios de bebés afectados. Um mês depois, o Centro de Controlo de Doenças dos EUA (CDC), com sede em Atlanta, Geórgia, divulgou um relatório destacando quatro casos de bebés expostos ao Accutane antes do nascimento. Todos os quatro bebés nasceram com defeitos de nascença graves. Este relatório pressionou a FDA a agendar uma reunião com o Comité Consultivo de Medicamentos Dermatológicos na Primavera.

p>Na reunião do Comité Consultivo de Medicamentos Dermatológicos da FDA em 1988, alguns argumentaram que o Accutane deveria permanecer disponível como tratamento para a acne devido à sua eficácia excepcional e curta duração de tratamento de quinze a vinte semanas. O comité votou quatro contra três para permitir que o Accutane permanecesse no mercado com acesso restrito. Um mês mais tarde, a FDA anunciou que não seguiria a recomendação do comité de restringir o fármaco e, em vez disso, emitiu novos avisos de rotulagem.

Em Outubro de 1988, a FDA exigiu que Hoffman-La Roche implementasse um Programa de Prevenção da Gravidez (PPP) para o Accutane. O PPP informou os pacientes sobre os riscos e benefícios associados à isotretinoína, assistiu os médicos no cumprimento dos requisitos da bula, e avaliou a capacidade de um paciente para aderir ao requisito de não estar ou ficar grávida um mês antes, durante, ou um mês após a terapia. O protocolo PPP exigia que as mulheres utilizassem duas formas de contraceptivos eficazes durante a terapia, acompanhamento com funcionários através de chamadas telefónicas e questionários, e que lhes fosse oferecido o reembolso de aconselhamento contraceptivo e testes de gravidez.

Durante os anos 90, Hoffman-La Roche lutou com as consequências da teratogenicidade de Accutane, e a empresa envolveu-se em vários processos judiciais em Ohio e Nova Jersey sobre a teratogenicidade de Accutane. Destes casos, alguns envolveram documentos que alegadamente indicavam a negligência de Hoffman-La Roche. Num caso, Hoffman-La Roche processou Frank Yoder, o co-descobridor dos efeitos terapêuticos de Accutane, pela sua tentativa de ameaçar a empresa na compra da sua colecção privada de documentos, que, segundo Yoder, tratava do “desenvolvimento, utilização e uso indevido da isotretinoína (Accutane)”.

Em outro caso, Thelma e Marvin Louis Hammocks processaram Hoffman-La Roche em 1995 por defeitos de nascença induzidos por Accutane do seu filho Marvin Louis Jr. Após a resolução do caso, Hoffman-La Roche solicitou que os documentos obtidos pelos Hammocks durante a sua descoberta fossem selados. O cidadão público contestou a decisão do tribunal de selar os documentos. Eventualmente, o Supremo Tribunal de Nova Jersey concluiu que, com base na política de acesso público à informação sobre saúde, segurança e bem-estar, os documentos deveriam ser divulgados. A 9 de Maio de 1996, os documentos foram oficialmente des selados.

Os documentos, contudo, não forneceram as provas conclusivas que o Cidadão Público esperava; os registos mostraram que dentro de um ano após a libertação do medicamento para o mercado, a empresa ficou ansiosa com o Accutane e os seus defeitos de nascença relacionados, e que o primeiro bebé Accutane documentado nasceu a 29 de Abril de 1983. Embora Yoder e Public Citizen não tenham fornecido provas de que Hoffman-La Roche de facto ocultou informações à FDA e aos investigadores nos EUA, os três casos acima mencionados levaram alguns a questionar o comportamento de Hoffman-La Roche, incluindo a proposta inicial da empresa de dar a Accutane uma classificação de risco de gravidez de categoria C, o que significa que o fármaco afecta negativamente os fetos, mas que os benefícios do fármaco superam os riscos para os seres humanos.

A FDA instituiu um programa a 1 de Março de 2006 denominado iPLEDGE como forma de permitir aos pacientes a utilização de isotretinoína, um medicamento seguro e eficaz. Os pacientes norte-americanos que utilizam Accutane devem inscrever-se neste programa de gestão de riscos concebido para prevenir a exposição fetal à isotretinoína. Os médicos e farmácias devem inscrever-se no programa antes de poderem prescrever ou dispensar isotretinoína. Para que uma mulher receba isotretinoína, o iPLEDGE exige que utilize duas formas de contracepção, submeta mensalmente um teste de gravidez negativo ao seu médico durante a sua terapia, responda às perguntas sobre o iPLEDGE todos os meses antes de receber a sua prescrição através do sistema iPLEDGE online, e recolha a sua prescrição dentro de um prazo de sete dias. Durante o primeiro ano do programa, 122 mulheres em isotretinoína engravidaram, aproximadamente o mesmo número de gravidezes que no ano anterior. No entanto, muito menos pacientes foram tratadas com isotretinoína.

Desde a sua libertação, Accutane foi prescrito a aproximadamente cinco milhões de pessoas em todo o país e doze milhões em todo o mundo, com oitenta e cinco por cento de todas as pacientes tratadas a conseguirem a eliminação completa da acne após um curso de terapia. Embora os riscos associados à isotretinoína permaneçam, e a exposição fetal ao fármaco não tenha sido completamente eliminada.