WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.
VOORZORGSMAATREGELEN
Paradoxaal bronchospasme
XOPENEX Inhalatieoplossing kan paradoxaal bronchospasme veroorzaken, dat levensbedreigend kan zijn. Als paradoxaal bronchospasme optreedt, moet XOPENEX Inhalation Solution onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve therapie worden ingesteld. Erkend moet worden dat paradoxale bronchospasmen, wanneer geassocieerd met inhalatieformuleringen, vaak optreden bij het eerste gebruik van een nieuwe injectieflacon.
Verslechtering van Astma
Astma kan acuut verslechteren in een periode van uren of chronisch in een periode van enkele dagen of langer. Als de patiënt meer doses XOPENEX Inhalatie-oplossing nodig heeft dan gewoonlijk, kan dit een teken zijn van destabilisatie van de astma en vereist dit een herbeoordeling van de patiënt en het behandelingsschema, met speciale aandacht voor de mogelijke noodzaak van een ontstekingsremmende behandeling, bijv. corticosteroïden.
Gebruik van ontstekingsremmende middelen
XOPENEX Inhalatie-oplossing is geen vervanging voor corticosteroïden. Het gebruik van beta-adrenerge agonisten alleen is mogelijk niet voldoende om astma bij veel patiënten onder controle te houden. Vroegtijdig dient overwogen te worden om ontstekingsremmende middelen, bijvoorbeeld corticosteroïden, aan het therapeutisch regime toe te voegen.
Cardiovasculaire effecten
XOPENEX Inhalatieoplossing kan, net als andere bèta-adrenergeagonisten, bij sommige patiënten klinisch significante cardiovasculaire effecten veroorzaken, zoals gemeten door hartslag, bloeddruk en symptomen. Hoewel dergelijke effecten ongebruikelijk zijn na toediening van XOPENEX Inhalatieoplossing in de aanbevolen doses, kan het nodig zijn het geneesmiddel te staken als ze zich voordoen. Daarnaast is gemeld dat bèta-agonisten veranderingen in het elektrocardiogram (ECG) veroorzaken, zoals afvlakking van de t-golf, verlenging van het QTc-interval en ST-segmentdepressie. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend. Daarom moet XOPENEX Inhalatieoplossing, net als alle sympathomimetischeamines, met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, met name coronaire insufficiëntie, hartritmestoornissen en hypertensie.
De aanbevolen dosis niet overschrijden
De aanbevolen dosis niet overschrijden. Er zijn sterfgevallen gerapporteerd in verband met overmatig gebruik van geïnhaleerde sympathomimetische geneesmiddelen bij patiënten met astma. De exacte doodsoorzaak is onbekend, maar men vermoedt een hartstilstand als gevolg van een onverwachte ontwikkeling van een ernstige acute astmacrisis en daaropvolgende hypoxie.
Directe overgevoeligheidsreacties
Directe overgevoeligheidsreacties kunnen optreden na toediening van levalbuterol of racemisch albuterol. Reacties zijn onder andereurticaria, angio-oedeem, huiduitslag, bronchospasmen, anafylaxie en orofaryngealedema. Bij de klinische evaluatie van patiënten die tijdens het gebruik van XOPENEX Inhalation Solution een directe overgevoeligheidsreactie vertonen, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van overgevoeligheid.
Coexistente aandoeningen
XOPENEX Inhalation Solution dient, zoals alle sympathomimetische aminen, met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, met name coronaire insufficiëntie, hypertensie en hartritmestoornissen; bij patiënten met convulsieve stoornissen, hyperthyreoïdie of diabetes mellitus; en bij patiënten die ongebruikelijk reageren op sympathomimetische aminen. Klinisch-significante veranderingen in systolische en diastolische bloeddruk zijn waargenomen bij individuele patiënten en kunnen naar verwachting optreden bij sommige patiënten na gebruik van een beta-adrenerge bronchusverwijder.
Veranderingen in bloedglucose kunnen optreden. Van grote doses intraveneus racemisch albuterol is gemeld dat ze reeds bestaande diabetes mellitus en ketoacidose verergeren.
Hypokaliëmie
Net als bij andere bèta-adrenerge agonisten kan XOPENEX Inhalatieoplossing bij sommige patiënten een aanzienlijke hypokaliëmie veroorzaken, mogelijk door intracellulaire shunting, wat mogelijk nadelige cardiovasculaire effecten kan veroorzaken. De afname is gewoonlijk van voorbijgaande aard, zodat suppletie niet nodig is.
Informatie over patiëntenvoorlichting
Zie de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten (PATIËNTENINFORMATIE en Instructies voor het gebruik van XOPENEX Inhalatieoplossing).
Patiënten moeten de volgende informatie krijgen:
Hypersensitiviteit
Vraag patiënten naar eerder ervaren overgevoeligheid voor levalbuterol of racemische albuterol en adviseer patiënten om eventuele overgevoeligheidsreacties aan hun arts te melden.
Gebruiksfrequentie
Informeer patiënten niet om de dosis te verhogen of XOPENEX Inhalatieoplossing vaker te gebruiken dan aanbevolen zonder hun arts te raadplegen. Als patiënten merken dat de behandeling met XOPENEX Inhalation Solution minder effectief wordt voor verlichting van de symptomen, de symptomen verergeren, of zij het product vaker dan gewoonlijk moeten gebruiken, dienen zij onmiddellijk medische hulp in te roepen.
Paradoxisch bronchospasme
Informeer patiënten dat XOPENEX Inhalation Solution paradoxaal bronchospasme kan veroorzaken. Instrueer patiënten om te stoppen met XOPENEX Inhalatieoplossing als paradoxaal bronchospasme optreedt.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen
Informeer patiënten die XOPENEX Inhalatieoplossing gebruiken, dat andere inhalatiemedicijnen en astmamedicijnen alleen mogen worden ingenomen zoals voorgeschreven door hun arts.
Gemeenschappelijke bijwerkingen
Informeer patiënten over de veel voorkomende bijwerkingen van behandeling met XOPENEX Inhalatie Oplossing, waaronder hartkloppingen, pijn op de borst, snelle hartslag, hoofdpijn, duizeligheid, tremor en nervositeit.
Zwangerschap
Adviseer patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven contact op te nemen met hun arts over het gebruik van XOPENEX Inhalatieoplossing.
Algemene informatie over opslag en gebruik
Adviseer patiënten XOPENEX Inhalatieoplossing in de foliezak te bewaren tussen 20°C en 25°C (68°F tot 77°F), beschermd tegen licht en overmatige hitte. Niet gebruiken na de vervaldatum die op de verpakking is gestempeld.Bewaar ongebruikte flacons in de beschermende foliezak. Zodra de foliezak geopend is, gebruikt u de flacons binnen 2 weken. Gebruik flacons die uit de foliezak zijn gehaald onmiddellijk, of bescherm ze tegen licht en gebruik ze binnen 1 week. Gooi elke injectieflacon weg als de oplossing niet kleurloos is.
Adviseer patiënten XOPENEX Inhalatieoplossing niet te mengen met andere geneesmiddelen in een vernevelaar.
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid
Hoewel er geen carcinogenesestudies metlevalbuterol HCl zijn uitgevoerd, is racemisch albuterolsulfaat beoordeeld op zijn carcinogenesepotentieel.
In een tweejarig onderzoek bij Sprague-Dawley-ratten resulteerde toediening van racemisch albuterolsulfaat via de voeding in een significante dosisgerelateerde toename van de incidentie van benigne leiomyomen van het mesovarium bij doses van 2 mg/kg/dag en hoger (ongeveer 4 maal de MRDI-dosis vanlevalbuterol HCl voor volwassenen en ongeveer 5 maal de MRDI-dosis vanlevalbuterol HCl voor kinderen op een mg/m²-basis). In een onderzoek van 18 maanden bij CD-1-muizen en een onderzoek van 22 maanden bij de gouden hamster vertoonde toediening van albuterolsulfaat via de voeding geen aanwijzingen voor tumorigeniteit. Voedingsdoses bij CD-1-muizen bedroegen tot 500 mg/kg/dag (ongeveer 540 maal de MRDI-dosis van levalbuterol HCl voor volwassenen en ongeveer 630 maal de MRDI-dosis van levalbuterol HCl voor kinderen op mg/m²-basis) en de doses in het onderzoek met de gouden hamster bedroegen tot 50 mg/kg/dag (ongeveer 90 maal de MRDI-dosis van levalbuterol HCl voor volwassenen op mg/m²-basis en ongeveer 105 maal de MRDI-dosis van levalbuterol HCl voor kinderen op mg/m²-basis).
Levalbuterol HCl was niet mutageen in de Ames-test of de CHO/HPRT Mammalian Forward Gene Mutation Assay. Levalbuterol HCl was niet clastogeen bij de in vivo micronucleus-test in het beenmerg van muizen. Racemicalbuterolsulfaat was niet clastogeen in een in vitro chromosoomafwijkingstest in CHO-celculturen.
Er is geen vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd met levalbuterolhydrochloride. Voortplantingsonderzoek bij ratten met racemicalbuterolsulfaat toonde geen aanwijzingen voor verminderde vruchtbaarheid bij orale doses tot 50 mg/kg/dag (ongeveer 108 maal de aanbevolen maximale dagelijkse dosis van levalbuterol HCl voor volwassenen op mg/m²-basis).
Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen
Zwangerschap
Teratogene effecten
Zwangerschapscategorie C.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies metXOPENEX Inhalatieoplossing bij zwangere vrouwen. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de reactie bij de mens, mag XOPENEX Inhalatieoplossing alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Tijdens het wereldwijd op de markt brengen zijn verschillende congenitale afwijkingen, waaronder gespleten gehemelte en ledemaatafwijkingen, gemeld bij pasgeborenen van vrouwen die werden behandeld met racemisch albuterol dat het levalbuterolisomeer bevat (werkzame stof van XOPENEX Inhalatieoplossing). Aangezien echter tijdens sommige zwangerschappen meerdere geneesmiddelen werden gebruikt en er geen sprake was van een consistent patroon van afwijkingen, was het niet mogelijk een verband te leggen tussen het gebruik van racemische albuterol en het optreden van deze aangeboren afwijkingen.
In dierstudies werden bij orale toediening van levalbuterol HCl aan zwangere Nieuw-Zeelandse witte konijnen geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit bij doses tot 25 mg/kg/dag (ongeveer 108 maal de aanbevolen maximale dagelijkse inhalatiedosis van levalbuterol HCl voor volwassenen op mg/m²-basis).
Andere studies toonden echter aan dat racemisch buterolsulfaat teratogeen was bij muizen en konijnen bij doses die vergelijkbaar waren met het therapeutische bereik bij mensen. Bij zwangere muizen die racemisch albuterolsulfaat subcutaan toegediend kregen, was er een dosisgerelateerde toename van gespleten gehemelte bij de foetussen (4,5% van de foetussen bij 0,25 mg/kg/dag of meer, overeenkomend met ongeveer 0,3 maal de MRDI-dosis, 9,3% van de foetussen bij 2,5 mg/kg/dag, ongeveer 3 maal de MRDI-dosis van levalbuterol HCl voor volwassenen op een mg/m²-basis). Het geneesmiddel induceerde geen vorming van gespleten gehemelte bij subcutane toediening van een dosis van 0,025 mg/ kg/dag (ongeveer 0,03 maal de MRDI-dosis van levalbuterol HCl voor volwassenen op mg/m²-basis). Bovendien resulteerde orale toediening van racemisch albuterolsulfaat aan zwangere konijnen in een verhoogde incidentie van cranioschisis bij foetussen (ongeveer 215 maal de MRDI-dosis van levalbuterol HCl voor volwassenen op een mg/m²-basis).
Niet-teratogene effecten
Een onderzoek waarbij zwangere ratten werden gedoseerd met radiolgemerkt racemisch albuterolsulfaat toonde aan dat geneesmiddelgerelateerd materiaal vanuit de maternale circulatie wordt overgedragen op de foetus.
Labor and Delivery
Omdat bèta-adrenerge agonisten de contractiliteit van de baarmoeder kunnen beïnvloeden, dient het gebruik van XOPENEX Inhalation Solution voor de behandeling van bronchospasmen tijdens de bevalling te worden beperkt tot patiënten bij wie de voordelen duidelijk opwegen tegen het risico.
XOPENEX Inhalation Solution is niet goedgekeurd voor de behandeling van premature bevalling. De baten/risicoverhouding wanneer levalbuterol HCl wordt toegediend voor tocolyse is niet vastgesteld. Ernstige bijwerkingen, waaronder longoedeem bij de moeder, zijn gemeld tijdens of na behandeling van premature bevalling met bèta2 -agonisten, waaronder racemisch albuterol.
Verloskundige moeders
Plasmaconcentraties van levalbuterol na inhalatie van therapeutische doses zijn zeer laag bij mensen. Het is niet bekend of levalbuterol wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Omwille van de mogelijke tumorigeniciteit die is aangetoond voor racemisch albuterol in dierstudies en het gebrek aan ervaring met het gebruik vanXOPENEX Inhalatieoplossing door zogende moeders, dient een beslissing te worden genomen over het staken van de borstvoeding of het staken van het geneesmiddel, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder. Voorzichtigheid is geboden wanneer XOPENEX Inhalation Solution wordt toegediend aan een zogende vrouw.
Pediatrisch gebruik
Pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder
De veiligheid en werkzaamheid van XOPENEX Inhalation Solution zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder in een toereikend en goed gecontroleerd klinisch onderzoek .
Pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar
XOPENEX Inhalation Solution is niet geïndiceerd voor pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Klinische onderzoeken met XOPENEX Inhalatieoplossing in deze leeftijdsgroep hebben niet voldaan aan het primaire werkzaamheidseindpunt en hebben een verhoogd aantal astma-gerelateerde bijwerkingen aangetoond na chronische behandeling met XOPENEX.
XOPENEX Inhalation Solution werd onderzocht bij 379 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar met astma of reactieve luchtwegaandoeningen – (291 patiënten van 2 tot 5 jaar oud, en 88 patiënten van geboorte tot minder dan 2 jaar oud). Gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van XOPENEX Inhalation Solution in deze leeftijdsgroep zijn voornamelijk beschikbaar uit één multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief en placebogecontroleerd onderzoek van 3 weken (studie 1) bij 211 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar, van wie 119 XOPENEX Inhalation Solution kregen. Tijdens de behandelingsperiode van 3 weken waren er geen significante verschillen in de totale score van de Pediatric Asthma Questionnaire (PAQ) tussen de groepen die XOPENEX Inhalation Solution 0,31 mg, XOPENEX Inhalation Solution 0,63 mg, racemisch albuterol en placebo kregen. Aanvullende gegevens over de veiligheid na chronische toediening zijn beschikbaar uit een multicenter, gerandomiseerd, gemodificeerd-blind, placebogecontroleerd onderzoek van 4 weken (studie 2) bij 196 patiënten tussen geboorte en 3 jaar, van wie 63 open-label XOPENEX Inhalation Solution kregen. In deze twee onderzoeken kwamen behandelings-emergente astma-epacerbaties of astma-gerelateerde bijwerkingen en onderbreking van de behandeling wegens astma vaker voor bij met XOPENEX Inhalatie-oplossing behandelde proefpersonen dan bij controlepersonen (tabel 5). Andere bijwerkingen waren consistent met die welke werden waargenomen in de klinische onderzoekspopulatie van patiënten van 6 jaar en ouder.
Tabel 5: Astma-gerelateerde bijwerkingen in 3- en 4-4-weekse klinische onderzoeken bij kinderen van geboorte tot <6 jaar
| Astma Exacerbaties* n (%) |
Treatment Discontinuations due to Asthma n (%) |
Asthma-gerelateerde Bijwerkingen** n (%) |
|
| Studie 1 | |||
| XOPENEX 0.31 mg, n=58 | 6 (10) | 4 (7) | – |
| XOPENEX 0.63 mg, n=51 | 7 (14) | 6 (12) | – |
| 3 (6) | 2 (4) | – | |
| Placebo, n=50 | 2 (4) | 2 (4) | – |
| Studie 2 | |||
| XOPENEX 0.31 mg, n=63 | – | 2 (3) | 6 (10) |
| Levalbuterol HFA inhalatie-aerosol, n=65 | – | 1 (2) | 8 (12) |
| Placebo, n=68 | – | 0 | 3 (4) |
| *Astma-exacerbatie gedefinieerd als verslechtering van de astmasymptomen of longfunctie waarvoor een van de volgende maatregelen nodig was: bezoek aan de spoedafdeling, ziekenhuisopname, therapeutische interventie met orale of parenterale steroïden, ongepland bezoek aan een kliniek om acute astmasymptomen te behandelen **Inbegrepen zijn de volgende voorkeurstermen (ongeacht of de onderzoeker deze als gerelateerd of niet gerelateerd aan het geneesmiddel beschouwt): astma, hoest, hypoxie, status asthmaticus, tachypneu |
|||
Geriatrisch gebruik
Clinische studies van XOPENEX Inhalation Solution omvatten niet voldoende proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Slechts 5 patiënten van 65 jaar en ouder werden behandeld met XOPENEX Inhalation Solution in een klinisch onderzoek van 4 weken (n=2 voor 0,63 mg en n=3 voor 1,25 mg). Bij deze patiënten werd bronchodilatatie waargenomen na de eerste dosis op dag 1 en na 4 weken behandeling. In het algemeen dienen patiënten van 65 jaar en ouder te worden gestart met een dosis van 0,63 mg XOPENEX Inhalation Solution. Indien klinisch gerechtvaardigd vanwege onvoldoende bronchusverwijdende respons, kan de dosis XOPENEX Inhalation Solution bij oudere patiënten worden verhoogd naarmate deze wordt verdragen, in combinatie met frequente klinische en laboratoriumcontroles, tot de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis.
Stoornis van de nieren
Albuterol staat erom bekend dat het in belangrijke mate wordt uitgescheiden door de nieren, en het risico van toxische reacties kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten een grotere kans hebben op een verminderde nierfunctie, is voorzichtigheid geboden bij de doseringskeuze en kan het nuttig zijn de nierfunctie te controleren.